Pharmacocinétique

Absorption
Candésartan cilexétil
Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé en candésartan, le principe actif. La biodisponibilité absolue moyenne du candésartan est d'environ 40% après une prise orale d'une solution de candésartan cilexétil. Comparativement à une solution orale identique, la biodisponibilité relative du candésartan en comprimé est d'environ 34% avec une très faible variabilité.
Le pic moyen de concentration sérique (Cmax) est atteint 3 à 4 heures après la prise du comprimé. La concentration sérique du candésartan augmente de façon linéaire avec l'élévation des doses, dans l'intervalle thérapeutique. Aucune différence liée au sexe n'a été observée dans la pharmacocinétique du candésartan. L'aire sous la courbe (ASC) des concentrations sériques du candésartan en fonction du temps n'est pas significativement influencée par l'alimentation.
Amlodipine
Après la prise de doses thérapeutiques, l'amlodipine est bien résorbée, indépendamment de la prise de nourriture; les pics de concentration sont atteints au bout de 6 à 12 heures. La biodisponibilité absolue chez l'être humain est d'environ 64 à 80%.
Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes après 7 à 8 jours d'utilisation.
Distribution
Candésartan cilexétil
Le candésartan est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution apparent est de 0,1 l/kg.
Amlodipine
Le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. Les études in vitro ont pu montrer que l'amlodipine circulante est liée à 97.5% aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Candésartan cilexétil
Le candésartan est excrété essentiellement sous forme inchangée par voie urinaire et biliaire, et n'est éliminé qu'en petite proportion par métabolisme hépatique (CYP2C9).
Amlodipine
L'amlodipine est essentiellement métabolisée par les isoenzymes du cytochrome P450(CYP) 3A4 (voie principale). La clairance de l'amlodipine est faible et aucune interaction cliniquement significative n'a été démontrée avec des inhibiteurs modérés du CYP-3A4 (diltiazem) ou avec des substances qui induisent le métabolisme par le CYP 3A4. Aucune étude portant sur les interactions n'a été réalisée avec des inhibiteurs plus puissants (kétoconazole, itraconazole ou ritonavir, p. ex.) ou des inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, p. ex.).
L'amlodipine est pour l'essentiel métabolisée en métabolites inactifs.
Élimination
Candésartan cilexétil
La demi-vie terminale du candésartan est d'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation après administration répétée. La clairance plasmatique totale du candésartan est d'env. 0.37 ml/min/kg avec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination du candésartan par voie rénale se produit aussi bien par filtration glomérulaire que par sécrétion tubulaire active.
Après administration orale de candésartan cilexétil marqué au 14C, on retrouve environ 26% de la dose dans l'urine sous forme de candésartan et 7% sous forme de métabolite inactif. On trouve dans les fèces env. 56% de la dose administrée sous forme de candésartan et 10% sous forme de métabolite inactif.
Amlodipine
Dix pour cent de la substance inchangée et 60% des métabolites sont excrétés dans les urines. La demi-vie d'élimination plasmatique en phase terminale est de 35 à 50 heures et permet une administration une fois par jour.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Candésartan cilexétil
Adultes: Chez les patients présentant un trouble léger à modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh-Score 6-9), on a observé (en moyenne) une augmentation de 64% de Cmax et une augmentation de 78% de l'ASC.
L'expérience acquise en matière d'utilisation du candésartan chez les patients présentant des maladies hépatiques graves (Child-Pugh-Score >9) et/ou une cholestase est limitée (voir «Contre-indications»).
Troubles de la fonction rénale
Candésartan cilexétil
Adultes: Chez les patients atteints de troubles légers à modérés de la fonction rénale, on a observé après administration répétée une augmentation de la Cmax du candésartan d'env. 50% et de l'ASC d'env. 70% par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. Sa demi-vie terminale n'a toutefois pas augmenté.
Chez les patients dont la fonction rénale était fortement réduite, on a observé une élévation de la Cmax de 50% et de l'ASC de 110%. Chez ces patients, la demi-vie terminale a pratiquement doublé.
La pharmacocinétique est comparable chez les patients hémodialysés et chez ceux dont la fonction rénale est fortement limitée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients âgés
Candésartan cilexétil
Chez les patients âgés (plus de 65 ans), la Cmax présente une élévation d'env. 50% et l'ASC une élévation d'environ 80% par rapport à celles de patients jeunes. L'effet sur la tension artérielle et la survenue d'effets indésirables après administration de candésartan cilexétil est comparable chez les patients âgés et jeunes.
Amlodipine
Le délai jusqu'à ce que les concentrations plasmatiques maximales soient obtenues est identique chez les patients âgés et chez les patients jeunes. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine semble être diminuée, ce qui entraîne une augmentation de l'AUC et de la demi-vie d'élimination. L'augmentation de l'AUC et de la demi-vie d'élimination chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique a correspondu aux valeurs escomptées chez les patients du groupe d'âge respectif examiné (voir également «Mises en garde et précautions»).