Propriétés/Effets

Code ATC
L01EN01
Mécanisme d'action
L'erdafitinib est un inhibiteur oral puissant et hautement sélectif de la tyrosine kinase pan-FGFR avec une affinité et une activité inhibitrice élevées à de faibles concentrations nanomolaires pour tous les membres de la famille du FGFR, FGFR 1, 2, 3 et 4. Pour les lignées de cellules cancéreuses activant la voie de signalisation du FGFR, la concentration requise pour inhiber 50% de la croissance tumorale (CI50) est comprise dans la plage nanomolaire de 0,1 à 129,2 nM.
L'erdafitinib a montré une activité antitumorale dans des lignées cellulaires commandées par le FGFR et des modèles de xénogreffes provenant de différents types de tumeurs, dont le cancer de la vessie.
Pharmacodynamique
Électrophysiologie cardiaque
L'erdafitinib n'a pas eu d'effet majeur (c.-à- d. > 20 ms) sur l'intervalle QTc d'après l'analyse de l'intervalle QTc dans une étude en ouvert d'escalade de dose et d'expansion de dose menée auprès de 187 patients atteints de cancer.
Phosphate sérique
L'erdafitinib a augmenté la concentration sérique en phosphate, un biomarqueur pharmacodynamique de l'inhibition du FGFR. L'obtention de concentrations en phosphate sérique ≥5,5 mg/dl au début des cycles avec une prise quotidienne continue est associée à une amélioration de la réponse clinique (voir Posologie/Mode d'emploi).
Efficacité clinique
Tumeurs du carcinome urothélial présentant certaines altérations du FGFR
L'efficacité de BALVERSA a été évaluée dans l'étude BLC3001(THOR), une étude de phase 3 randomisée, en ouvert et multicentrique, visant à évaluer la survie globale (SG) avec l'erdafitinib en comparaison à une chimiothérapie (docétaxel ou vinflunine) ou au pembrolizumab chez des patients qui sont atteints d'un carcinome urothélial avancé présentant certaines altérations du FGFR et qui présentent une progression après un ou deux traitements antérieurs, dont au moins un incluant un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1 (anti-PD-(L)-1) (cohorte 1) ou après un traitement antérieur ne contenant pas de principe actif anti-PD(L)-1 (cohorte 2). Les patients ayant reçu une chimiothérapie ou une immunothérapie néoadjuvante ou adjuvante et ayant présenté une progression de la maladie dans les 12 mois suivant la prise de la dernière dose étaient considérés comme ayant reçu un traitement systémique à un stade métastatique.
Étude BLC3001 (THOR) – Cohorte 1
Au total, 266 patients précédemment traités par un principe actif anti-PD(L)1 ont été randomisés pour recevoir l'erdafitinib (8 mg avec augmentation individuelle de la dose à 9 mg) en comparaison à une chimiothérapie (docétaxel 75 mg/m2 une fois toutes les trois semaines ou vinflunine 320 mg/m2 une fois toutes les trois semaines). Sur 136 patients randomisés dans le bras erdafitinib, 135 ont reçu le traitement prévu et sur 130 patients randomisés dans le bras chimiothérapie, 112 ont reçu le traitement prévu.
Les tumeurs devaient présenter au moins l'une des fusions suivantes du FGFR: FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; ou l'une des mutations génétiques suivantes du FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Dans la cohorte 1, l'adéquation moléculaire a été déterminée sur la base des résultats centraux (74,6%) ou locaux (25,4%) du FGFR. Les échantillons de tumeur ont été testés dans un laboratoire central à l'aide de la réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour détecter les altérations génétiques du FGFR. Les tests historiques locaux sur des échantillons de tumeur ou de sang étaient basés sur des tests NGS locaux (Next Generation Sequencing).
Dans la cohorte 1, 99,2% des patients présentaient des altérations génétiques du FGFR (2 patients ne présentaient pas d'altérations du FGFR: 80,8% des patients présentaient des mutations du FGFR3, 16,5% des patients présentaient des fusions du FGFR3 et 1,9% des patients présentaient à la fois des mutations et des fusions du FGFR3). Aucun patient n'avait d'alterations du FGFR2. Tous les patients de la cohorte 1 présentant des altérations du FGFR présentaient au moins une altération du FGFR3. L'altération la plus fréquente (46,6%) était la FGFR3-S249C, suivie de l'altération FGFR3-Y373C (16,9%) et de la fusion FGFR3-TACC3 (9,8%).
Les caractéristiques démographiques de la cohorte 1 étaient équilibrées entre les groupes de traitement par l'erdafitinib et par la chimiothérapie. L'âge moyen au moment de l'examen préliminaire (screening) était de 67 ans (tranche d'âge: 32 à 86 ans). La majorité des patients étaient âgés de 65 ans ou plus: 19,9% de 65 à 69 ans; 19,9% de 70 à 74 ans; 21,1% de 75 ans ou plus. La majorité des patients était de sexe masculin (71,4%) et blancs (54,1%). Dans la cohorte 1, 60,9% des patients provenaient d'Europe, 4,9% d'Amérique du Nord et 34,2% du reste du monde. Un seul patient était noir/d'origine afro-américaine. Bien que l'origine ethnique n'ait pas été précisée chez 18,8% des patients, seulement 2,3% des patients étaient d'origine latino-américaine.
Tous les patients étaient atteints un carcinome à cellules transitionnelles, tandis qu'un faible pourcentage (5,3%) des patients présentaient des composants mineurs (< 50% au total) d'une autre histologie. La tumeur primaire était dans le tractus inférieur chez 66,5% des patients et dans le tractus supérieur chez 33,5% des patients. Les patients avaient un indice fonctionnel ECOG de 0 (42,9%), 1 (47,7%) ou 2 (9,4%) au début du traitement.
Les patients présentant des métastases symptomatiques du système nerveux central ont été exclus de l'étude.
Tous les patients ont reçu au moins un traitement anticancéreux antérieur et doivent avoir reçu un traitement anti-PD(L)-1. Les traitements anti-PD(L)-1 les plus utilisés étaient le pembrolizumab (35,3%), l'avélumab (22,2%) et l'atézolizumab (19,5%). Une chimiothérapie antérieure n'était pas requise, cependant la majorité des patients (89,1%) ont reçu au moins une chimiothérapie antérieure. Presque tous les patients ont reçu une chimiothérapie à base de platine (89,7% dans le groupe erdafitinib, 85,4% dans le groupe chimiothérapie): le plus souvent du cisplatine (55,9% dans le groupe erdafitinib, 45,4% dans le groupe chimiothérapie), suivi du carboplatine (27,2% dans le groupe erdafitinib, 31,5% dans le groupe chimiothérapie).
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale. L'évaluation de la réponse radiographique a été effectuée par les investigateurs conformément aux critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours version 1.1) jusqu'à la progression de la maladie, une toxicité intolérable, le retrait du consentement ou la décision de l'investigateur d'arrêter le traitement ou jusqu'à la fin de l'étude, selon ce qui est survenu en premier. La survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse étaient des critères d'évaluation secondaires de l'efficacité.
L'indication centrale d'efficacité est basée sur les données issues de 136 patients traités par l'erdafitinib selon les schémas journaliers de 8 mg ou 9 mg dans l'étude BLC3001. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité SG a montré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients traités par l'erdafitinib par rapport à la chimiothérapie, l'erdafitinib ayant significativement prolongé la SG par rapport à la chimiothérapie (SG médiane de 12,1 mois vs 7,8 mois (HR = 0,64; IC à 95%: 0,47; 0,88; p = 0,0050). Cela correspond à une réduction de 36,0% du risque de décès chez les patients du groupe erdafitinib par rapport à ceux du groupe chimiothérapie. Le taux estimé de survie à 6 mois était de 0,85 (IC à 95%: 0,77; 0,90) et le taux de survie à 12 mois était de 0,51 (IC à 95%: 0,41; 0,60). Dans le groupe chimiothérapie, la survie globale médiane était de 7,8 mois (IC à 95%: 6,5; 11,1); le taux de survie estimé à 6 mois était de 0,66 (IC à 95%: 0,56; 0,74) et le taux de survie à 12 mois était de 0,38 (IC à 95%: 0,28; 0,47). La SSP médiane était de 5,55 mois dans le groupe erdafitinib et de 2,73 mois dans le groupe chimiothérapie. Le traitement par l'erdafitinib a entraîné une amélioration de la réponse avec un TRO (RC + RP) de 35,3% dans le groupe erdafitinib contre 8,5% dans le groupe chimiothérapie.
Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 6.
Tableau 6: Vue d'ensemble des résultats d'efficacité de la cohorte 1 de l'étude BLC3001