Composition

Principes actifs
Erdafitinib
Excipients
Noyau du comprimé: croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, mannitol, méglumine et cellulose microcristalline.
Pelliculage: monocaprylocaprate de glycérol de type I, poly(alcool vinylique) (partiellement hydrolysé), laurilsulfate de sodium, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172) (uniquement dans les comprimés pelliculés orange (4 mg) et bruns (5 mg)), oxyde de fer noir (E172) (uniquement dans les comprimés pelliculés bruns (5 mg)).
Teneur en sodium
Comprimé pelliculé de 3 mg: 0,33 mg de sodium
Comprimé pelliculé de 4 mg: 0,44 mg de sodium
Comprimé pelliculé de 5 mg: 0,55 mg de sodium

Indications/Possibilités d’emploi

BALVERSA en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome urothélial (CU) non résécable ou métastatique, présentant des altérations de FGFR3 (récepteur 3 du facteur de croissance des fibroblastes) et dont la maladie a progressé pendant ou après au moins un traitement par un inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1 (Programmed death receptor-1, ou Programmed death-ligand 1) ainsi qu'après une chimiothérapie à base de platine, s'ils sont éligibles (voir Efficacité clinique).

Posologie/Mode d’emploi

L'utilisation de BALVERSA doit être effectuée uniquement sous la supervision d'un professionnel de la santé expérimenté dans le traitement du carcinome urothélial.
Avant de prendre BALVERSA, un test validé doit être réalisé chez les patients pour confirmer certaines altérations du FGFR3 (voir Propriétés/Effets – Efficacité clinique).
Posologie usuelle (adultes ≥18 ans)
La dose initiale recommandée de BALVERSA est de 8 mg par voie orale une fois par jour. Si les critères sont remplis (voir Posologie/Mode d'emploi - Ajustements posologiques), la dose peut être augmentée individuellement à 9 mg par jour en fonction de la concentration du phosphate sérique et de la toxicité liée au médicament.
Mode d'emploi
Les comprimés pelliculés doivent être pris en entier, pendant ou en dehors des repas. En cas de vomissements après la prise de BALVERSA, la dose suivante doit être prise le jour suivant.
Le pamplemousse et les oranges amères (oranges de Séville) doivent être évités pendant le traitement par BALVERSA en raison d'une forte inhibition du CYP3A4.
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable.
Dose oubliée
En cas d'oubli d'une dose de BALVERSA, elle peut être prise dès que possible le jour même. Le lendemain, BALVERSA doit être repris à la posologie quotidienne habituelle. Il ne faut pas prendre de comprimés pelliculés supplémentaires pour compenser la dose oubliée.
Ajustements posologiques
Augmentation individuelle de la dose sur base de la concentration du phosphate sérique et de la toxicité liée au médicament
La concentration du phosphate sérique (PO4) doit être mesurée entre le 14ème et 21ème jours après le début du traitement. La dose doit être augmentée à 9 mg par jour dès que possible si la concentration du phosphate sérique (PO4) est < 9,0 mg/dl et si aucune toxicité liée au médicament n'est observée (voir tableau 2). Après le jour 21, le taux de phosphate sérique ne doit pas être utilisé comme base pour augmenter la dose.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
Voir les tableaux 1 à 4 pour les réductions éventuelles de dose et les mesures à prendre en cas d'effets indésirables.
Tableau 1: Schéma de réduction de la dose de BALVERSA

Traitement de l'hyperphosphatémie
Une hyperphosphatémie est une anomalie biologique transitoire attendue des inhibiteurs du FGFR (voir Pharmacodynamique). La concentration en phosphate doit être surveillée mensuellement. En cas d'augmentation de la concentration en phosphate chez les patients traités par BALVERSA, les recommandations d'ajustements posologiques figurant dans le tableau 2 doivent être suivies. En cas d'augmentation persistante des concentrations en phosphate, l'ajout d'un chélateur du phosphate non calcique (p.ex. carbonate de sévélamer) doit être envisagé.
Tableau 2: Ajustements posologiques recommandés en fonction de la concentration du phosphate sérique lors de l'utilisation de BALVERSA après augmentation de la dose

Traitement des maladies oculaires
Avant de commencer le traitement par BALVERSA, un examen ophtalmologique initial comprenant un test de la grille d'Amsler, une évaluation du fond de l'œil, une mesure de l'acuité visuelle et, si cette technique est disponible, une tomographie par cohérence optique (OCT) doit être effectué. Le traitement par BALVERSA doit être arrêté ou modifié en raison de la toxicité liée à l'erdafitinib, tel que cela est décrit dans le tableau 3.
Tableau 3: Recommandations pour le traitement des maladies oculaires sous BALVERSA

Modification de la posologie en cas d'autres effets indésirables
Des modifications au niveau des ongles, de la peau et des muqueuses ont été observées sous traitement par BALVERSA. Suivre les recommandations d'ajustement de la posologie présentées dans le tableau 4.
Tableau 4: Ajustements posologiques recommandés en cas de réactions indésirables au niveau des ongles, de la peau et des muqueuses lors de l'utilisation de BALVERSA

Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir Pharmacocinétique). Les données sur les patients dont la fonction hépatique est fortement réduite sont limitées.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir Pharmacocinétique). Les données sur les patients dont la fonction rénale est fortement réduite sont limitées.
Patients âgés (65 ans et plus)
En général, aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les patients adultes plus jeunes. Aucun ajustement posologique spécifique n'est jugé nécessaire chez les patients âgés (voir Efficacité clinique et Effets indésirables).
Population pédiatrique (< 18 ans)
La sécurité et l'efficacité de l'erdafitinib pour les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Affections oculaires
BALVERSA peut provoquer des maladies oculaires, y compris la rétinopathie séreuse centrale (RSC) (un terme générique qui comprend le décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR)) pouvant entraîner un défaut du champ visuel.
Des cas de RSC ont été rapportés chez 165 patients traités par BALVERSA, avec un délai médian de survenue de 50,0 jours. Une RSC de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 1,3% des patients. Sur la base d'un vaste panel de sécurité issue de 1081 patients, la rétinopathie séreuse centrale a été résolue chez 104 patients sur 165 et ne l'a pas été chez 61 patients sur 165. Chez les patients atteints de RSC, la dose a été interrompue chez 69 patients et réduite chez 88 patients. Chez 18 patients, l'erdafitinib a été arrêté pour les raisons suivantes: décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (EPR) (9), choriorétinopathie (3), maculopathie (3), décollement de la rétine (1), rétinopathie (1), liquide sous-rétinien (1) et décollement séreux de la rétine (1).
Pendant le traitement par BALVERSA, des symptômes de sécheresse oculaire sont survenus chez 197 patients et ils ont été de grade 3 ou 4 chez 4 patients. Tous les patients doivent utiliser des émollients ophtalmiques (par exemple, des substituts lacrymaux artificiels, des gels et pommades ophtalmiques hydratants ou retenant l'humidité) au moins toutes les 2 heures pendant la phase d'éveil pour prévenir ou traiter la sécheresse oculaire. Une sécheresse oculaire sévère liée au traitement doit être examinée par un ophtalmologue.
Pendant les 4 premiers mois de traitement, des examens ophtalmologiques, y compris un test de la grille d'Amsler, doivent être effectués une fois par mois, puis tous les 3 mois, et immédiatement à tout moment en cas de troubles visuels. En cas d'anomalie, suivre les recommandations de traitement présentées dans le tableau 3 (voir Posologie/Mode d'emploi).
L'examen ophtalmologique doit comprendre une évaluation de l'acuité visuelle, un examen à la lampe à fente, une évaluation du fond de l'œil et, si cette technique est disponible, une tomographie par cohérence optique.
En cas d'apparition d'une RSC, BALVERSA doit être interrompu et il doit être arrêté définitivement si la RSC ne disparaît pas dans les 4 semaines ou si le grade 4 est atteint. En cas d'effets indésirables oculaires, suivre les recommandations d'ajustement posologique (voir Posologie/Mode d'emploi).
Hyperphosphatémie et calcification des tissus mous
BALVERSA peut provoquer une hyperphosphatémie. Une hyperphosphatémie persistante peut entraîner une calcification des tissus mous, une calcinose cutanée, une calciphylaxie non urémique, une hypocalcémie, une anémie, une hyperparathyroïdie secondaire, des crampes musculaires, des convulsions, un allongement de l'intervalle QT et des arythmies cardiaques. Une hyperphosphatémie a été rapportée précocement au cours du traitement par BALVERSA, la plupart des événements survenant au cours des 3 à 4 premiers mois et des événements de grade 3 au cours du premier mois.
Pendant le traitement, le patient doit être surveillé afin de détecter une hyperphosphatémie. L'apport alimentaire en phosphate doit être réduit (600 à 800 mg par jour) et l'utilisation concomitante de substances susceptibles d'augmenter le taux de phosphate sérique doit être évitée en cas de taux de phosphate sérique > 5,5 mg/dl. Une supplémentation en vitamine D n'est pas recommandée chez les patients recevant de l'erdafitinib car elle peut contribuer à augmenter les taux de phosphate sérique et de calcium.
Si le taux de phosphate sérique est supérieur à 7,0 mg/dl, la prise d'un chélateur du phosphate oral doit être envisagée jusqu'à ce que le taux de phosphate sérique soit de nouveau < 7,0 mg/dl. En fonction de la durée et de la sévérité de l'hyperphosphatémie, le traitement par BALVERSA doit être interrompu, la dose de BALVERSA doit être réduite ou BALVERSA doit être définitivement arrêté conformément aux indications du tableau 2 (voir Posologie/Mode d'emploi).
Utilisation avec des médicaments qui allongent l'intervalle QT
La prudence est recommandée lors de l'administration de BALVERSA avec des médicaments qui allongent l'intervalle QT ou qui peuvent provoquer des torsades de pointes, tels que les antiarythmiques de classe IA ou III (par exemple, amiodarone, sotalol), les macrolides, les ISRS (par exemple, citalopram, escitalopram), la méthadone, la moxifloxacine et les antipsychotiques (par exemple, halopéridol).
Toxicité pour la reproduction et le développement
Sur la base des résultats des études de reproduction chez l'animal, l'erdafitinib peut être nocif pour le fœtus s'il est utilisé pendant la grossesse. Dans une étude de toxicité embryofœtale réalisée chez le rat, l'erdafitinib a été embryotoxique et tératogène à toutes les doses étudiées à des expositions inférieures à celles observées chez l'homme (voir Données précliniques). Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse à sensibilité élevée doit être effectué avant de commencer à prendre BALVERSA. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Indiquez aux patientes en âge de procréer d'utiliser une contraception hautement efficace avant et pendant le traitement, ainsi que pendant 1 mois après la prise de la dernière dose (voir Grossesse, Allaitement).
Métastases du système nerveux central (SNC)
Les patients présentant des métastases du SNC symptomatiques ayant été exclus de l'étude, l'efficacité n'a pas été étudiée dans cette population et aucune recommandation posologique ne peut être faite; toutefois, le passage de la barrière hémato-encéphalique par l'erdafitinib devrait être minime (voir Données précliniques).
Association avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C9 ou du CYP3A4
L'utilisation concomitante de BALVERSA et d'inhibiteurs modérés du CYP2C9 ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 nécessite un ajustement de la dose (voir Interactions).
Association avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4
L'utilisation concomitante de BALVERSA et d'inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée. L'utilisation concomitante de BALVERSA avec des inducteurs modérés du CYP3A4 nécessite un ajustement de la dose (voir Interactions).
Association avec des contraceptifs hormonaux
L'administration concomitante de BALVERSA peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Les patientes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent être informées qu'elles doivent utiliser un contraceptif alternatif non affecté par les inducteurs enzymatiques (par exemple, un DIU non hormonal) ou un contraceptif non hormonal supplémentaire (par exemple, un préservatif) pendant le traitement et jusqu'à 1 mois après la dernière dose de BALVERSA (voir Interactions et Grossesse, Allaitement).
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de l'erdafitinib
Inhibiteurs modérés du CYP2C9 ou inhibiteurs puissants du CYP3A4
L'administration concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP2C9 ou un inhibiteur puissant du CYP3A4 a augmenté l'exposition à l'erdafitinib et peut entraîner une augmentation de la toxicité liée au médicament. Les rapports moyens (IC à 90%) de l'erdafitinib pour la Cmax et l'ASC∞ étaient respectivement de 121% (99,9; 147) et de 148% (120; 182) en cas d'administration concomitante avec le fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP2C9 et du CYP3A4, comparativement à l'erdafitinib seul. La Cmax de l'erdafitinib était de 105% (IC à 90%: 86,7; 127) et l'ASC∞ était de 134% (IC à 90%: 109; 164) en cas d'administration concomitante avec l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 et inhibiteur de la P-gp, comparativement à l'erdafitinib seul. D'autres principes actifs présentant un potentiel faible ou nul d'inhibition enzymatique doivent être envisagés. En cas d'administration concomitante de BALVERSA avec un inhibiteur modéré du CYP2C9 ou un inhibiteur puissant du CYP3A4 (tel que itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, fluconazole, miconazole, céritinib, clarithromycine, elvitégravir, ritonavir, lopinavir, amiodarone, pipérine), la dose de BALVERSA doit être réduite en fonction de la tolérance (voir Posologie/Mode d'emploi). Si la prise de l'inhibiteur modéré du CYP2C9 ou de l'inhibiteur puissant du CYP3A4 est arrêtée, la dose de BALVERSA peut être ajustée en fonction de la tolérance.
Le pamplemousse et les oranges amères (oranges de Séville) doivent être évités pendant le traitement par BALVERSA en raison d'une forte inhibition du CYP3A4.
Inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4
L'administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4 et inducteur faible du CYP2C9, entraîne une diminution de l'exposition à l'erdafitinib. Le rapport moyen de la Cmax et de l'ASC∞ pour l'erdafitinib libre était respectivement de 78% (IC à 90%: 72,8; 83,1) et de 45% (IC à 90%: 39,7; 51,6) en cas d'administration concomitante avec la carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4 et inducteur faible du CYP2C9, par rapport à l'erdafitinib seul. L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 (tel que apalutamide, enzalutamide, lumacaftor, ivosidénib, mitotane, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne et millepertuis) avec BALVERSA doit être évitée. Si un inducteur modéré du CYP3A4 (tel que dabrafénib, bosentan, cénobamate, éfavirenz, étravirine, lorlatinib, modafinil, phénobarbital, primidone, rifabutine, sotorasib, éthyle de télotristat) doit être co-administré au début du traitement avec BALVERSA, la dose doit être prudemment augmentée de 1 à 2 mg et ajustée progressivement toutes les deux à trois semaines sur la base d'une surveillance clinique des effets indésirables, sans dépasser 9 mg. Si l'inducteur modéré du CYP3A4 est arrêté, la dose de BALVERSA peut être ajustée en fonction de la tolérance.
Médicaments réducteurs d'acidité
L'erdafitinib est un principe actif de classe I du BCS présentant une solubilité suffisante dans l'intervalle de pH allant de 1 à 7,4. Les médicaments réducteurs d'acidité (par exemple, les antiacides, les antagonistes H2 ou les inhibiteurs de la pompe à protons) ne devraient pas affecter la biodisponibilité de l'erdafitinib.
Médicaments ayant une influence sur les transporteurs
L'erdafitinib est un substrat pour la P-gp, mais pas pour la BCRP, l'OATP1B1 et l'OATP1B3. Les inhibiteurs de la P-gp ne devraient pas avoir d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'erdafitinib.
Sévélamer
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de l'erdafitinib n'a été observée chez les patients traités par le sévélamer.
Influence de l'erdafitinib sur la pharmacocinétique d'autres substances
Principaux substrats des isoformes du CYP
L'erdafitinib n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP à des concentrations cliniques pertinentes. Cependant, il s'est avéré qu'il est, in vitro, un inhibiteur faible et dépendant du temps de l'activité du CYP3A4 et un inducteur faible du CYP3A4. Les rapports moyens de la Cmax et de l'ASC∞ pour le midazolam (un substrat sensible du CYP3A4) étaient respectivement de 86,3% (IC à 90%: 73,5; 101) et de 82,1% (IC à 90%: 70,8 et 95,2) en cas d'administration concomitante avec l'erdafitinib, par rapport au midazolam seul. L'erdafitinib n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du midazolam.
Cependant, il ne peut être exclu que l'induction du CYP3A4 après l'administration de BALVERSA seul ou après l'administration de BALVERSA de façon concomitante avec un autre inducteur du CYP3A4 puisse réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Les patientes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent être informées qu'elles doivent utiliser un contraceptif alternatif non affecté par les inducteurs enzymatiques (par exemple, un DIU non hormonal) ou un contraceptif non hormonal supplémentaire (par exemple, un préservatif) pendant le traitement et jusqu'à 1 mois après la dernière dose de BALVERSA.
Substrats de la glycoprotéine P (P-gp)
L'administration concomitante de BALVERSA et de substrats de la P-gp peut augmenter leur exposition systémique en cas de prise concomitante. Par conséquent, l'administration concomitante de BALVERSA et de substrats oraux de la P-gp ayant une marge thérapeutique étroite doit être évitée. Si cela n'est pas possible, un substrat oral de la P-gp à marge thérapeutique étroite, tel que la digoxine, colchicine, dabigatran et apixaban, doit être administré au moins 6 heures avant ou après l'erdafitinib. En outre, il convient de se référer à l'information professionnelle de chaque substrat de la P-gp.
Autres transporteurs
L'erdafitinib n'est pas un inhibiteur in vitro de l'OATP1B3, de l'OAT1 et de l'OAT3. À des concentrations cliniquement pertinentes, l'erdafitinib n'est pas considéré comme un inhibiteur des transporteurs BCRP, OATP1B, OCT1, MATE-1 et MATE-2K. L'erdafitinib est un inhibiteur de l'OCT2 in vitro. Toutefois, les rapports moyens de la Cmax et de l'ASC∞ pour la metformine (un substrat sensible de l'OCT2) étaient respectivement de 109% (IC à 90%: 90,3; 131) et de 114% (IC à 90%: 93,2; 139) en cas d'administration concomitante avec l'erdafitinib, par rapport à la metformine seule. L'erdafitinib n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la metformine.
Interactions pharmacodynamiques
Médicaments modifiant les taux de phosphate sérique
Chez les patients recevant BALVERSA, les médicaments susceptibles de modifier le taux de phosphate sérique doivent être évités jusqu'à l'évaluation du taux de phosphate sérique entre le 14e et le 21e jour après le début du traitement, en raison de l'impact potentiel sur la décision d'augmenter la dose.

Grossesse, allaitement

Test de grossesse
Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse à sensibilité élevée doit être effectué avant de commencer la prise de BALVERSA.
Contraception
Si BALVERSA est pris pendant la grossesse, il existe un risque de lésion pour le fœtus. Indiquez aux patientes en âge de procréer d'utiliser une contraception hautement efficace avant et pendant le traitement, ainsi que pendant 1 mois après la dernière dose de BALVERSA. Les patients de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception efficace (par exemple, un préservatif) et ne doivent pas faire de don de sperme ni le conserver pour une utilisation ultérieure pendant le traitement et pendant 1 mois après la dernière dose de BALVERSA.
L'administration concomitante de BALVERSA peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Les patientes prenant des contraceptifs hormonaux doivent utiliser d'autres contraceptifs qui ne sont pas affectés par des inducteurs enzymatiques (par exemple, les DIU non hormonaux) ou des méthodes de contraception non hormonale supplémentaires (par exemple, les préservatifs) pendant le traitement et jusqu'à 1 mois après la prise de la dernière dose de BALVERSA (voir Interactions).
Grossesse
Aucune donnée sur le risque de la prise d'erdafitinib n'est disponible chez l'homme. Les études expérimentales sur les animaux ont montré une toxicité pour la reproduction (embryotoxique et tératogène) (voir Données précliniques). Le risque potentiel pour l'homme n'est pas connu. BALVERSA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins qu'un traitement par l'erdafitinib ne soit absolument nécessaire en raison de l'état clinique de la femme. Les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Il n'existe pas de données sur l'excrétion de l'erdafitinib dans le lait maternel ou sur les effets de BALVERSA sur le nourrisson allaité ou la production de lait. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. En raison du potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, les patientes doivent recevoir l'instruction de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose de BALVERSA.
Fertilité
Il n'existe pas de données permettant d'évaluer les effets potentiels de BALVERSA sur la fertilité chez l'homme ou la femme. Les études effectuées chez l'animal avec l'erdafitinib suggèrent que la fertilité des femelles peut être altérée (voir Données précliniques).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur l'effet de l'erdafitinib sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'a été effectuée. Cependant, des affections oculaires tels que rétinopathie séreuse centrale ou kératite ont été observées sous traitement par des inhibiteurs du FGFR et BALVERSA. Si les patients présentent des symptômes liés au traitement affectant leur vision ils ne doivent pas conduire ou utiliser de machines jusqu'à la disparition des symptômes (voir Mises en garde et précautions).

Effets indésirables

Sont considérés comme effets indésirables, les événements indésirables qui peuvent être associés à l'utilisation de l'erdafitinib sur la base d'une évaluation complète des informations disponibles. Un lien de causalité avec l'erdafitinib ne peut pas être prouvé de manière fiable dans des cas individuels. Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très différentes, les fréquences observées des événements indésirables ne peuvent pas être directement comparées aux résultats des études d'un autre médicament et peuvent donc ne pas correspondre aux fréquences observées dans la pratique.
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité est basé sur les données regroupées de 1081 patients traités par BALVERSA à la dose initiale recommandée de 8 mg ou plus, indépendamment du type de tumeur. La durée médiane du traitement était de 4,01 mois (intervalle: 0,1 à 49,4 mois).
1049 patients (97%) ont rapporté des effets indésirables. L'effet indésirable le plus fréquent était l'hyperphosphatémie (76%). Les effets indésirables rapportés avec une fréquence ≥10% étaient les suivants: stomatite (51%), diarrhée (50%), bouche sèche (43%), diminution de l'appétit (30%), sécheresse cutanée (28,0%), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP) (23%), alanine aminotransférase (ALAT) augmentée (23%), dysgueusie (23%), aspartate aminotransférase (ASAT) augmentée (21%), alopécie (20%), onycholyse (19%), sécheresse oculaire (18%), perte de poids (15%), paronychie (15%), altération de la couleur des ongles (14%), épistaxis (13%), rétinopathie séreuse centrale (12%), trouble unguéal (11%), dystrophie unguéale (11%) et créatinine sanguine augmentée (10%).
Les effets indésirables de grade 3 ou plus rapportés avec une fréquence ≥3% étaient les suivants: stomatite (10%), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (6%), hyponatrémie (5%), onycholyse (5%), alanine aminotransférase (ALAT) augmentée (4%), diarrhée (3%), diminution de l'appétit (3%), hyperphosphatémie (3%) et aspartate aminotransférase (ASAT) augmentée (3%).
Des effets indésirables ayant entraîné une réduction de la dose sont survenus chez 51,4% des patients. La stomatite (13,1%) a été l'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné une réduction de dose.
Des effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement sont survenus chez 6,1% des patients. Le décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (0,6%) a été l'effet indésirable le plus fréquent ayant conduit à l'arrêt du traitement.
Liste des effets indésirables
Le tableau 5 présente les effets indésirables rapportés chez les patients traités par BALVERSA à la dose recommandée de 8 mg ou plus, indépendamment du type de tumeur. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et par ordre de fréquence: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10000 à < 1/1000); très rare (< 1/10000) et fréquence inconnue (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.
Tableau 5: Effets indésirables chez les patients traités par BALVERSA

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Les effets indésirables suivants ont été rapportés en rapport avec l'administration de BALVERSA et sont considérés comme les effets de classe les plus fréquents des inhibiteurs de la tyrosine kinase du FGFR:
Rétinopathie séreuse centrale (RSC)
Des cas de RSC ont été rapportés aussi bien lors de l'utilisation de BALVERSA qu'avec d'autres inhibiteurs du FGFR. L'effet indésirable d'une RSC a été rapporté chez 15,3% des patients. Les événements les plus fréquemment rapportés étaient la choriorétinopathie, le décollement de l'EPR, le décollement de la rétine, la rétinopathie et le liquide sous-rétinien. La majorité des cas de rétinopathie séreuse centrale sont survenus dans les 90 premiers jours de traitement. Le délai médian jusqu'à la première survenue d'un événement d'un degré quelconque a été de 50 jours (voir Mises en garde et précautions).
Affections oculaires
Des affections oculaires (autres que la rétinopathie séreuse centrale) ont été rapportées chez 41,9% des patients. Les événements les plus fréquemment rapportés ont été la sécheresse oculaire (18,2%), la vision trouble (10,5%) et la conjonctivite (7,9%). Parmi les patients présentant des événements, 6,7% ont dû réduire la dose et 9,2% ont dû interrompre la dose. 1,7% ont dû arrêter de prendre l'erdafitinib en raison d'affections oculaires. Le délai médian d'apparition d'affections oculaires était de 45 jours (voir Mises en garde et précautions).
Troubles unguéaux
Des troubles unguéaux ont été rapportés chez 58,1% des patients. Les événements les plus fréquemment rapportés incluaient l'onycholyse (18,8%), la paronychie (14,6%), l'altération de la couleur unguéale (13,6%), le trouble unguéal (11,2%), la dystrophie unguéale (10,2%) et l'onychomadèse (7,9%). L'incidence des troubles unguéaux a augmenté après le premier mois d'exposition. Le délai médian d'apparition d'un trouble unguéal, quel que soit le grade, a été de 57 jours.
Affections cutanées
Des affections cutanées ont été rapportées chez 51,9% des patients. Les événements les plus fréquemment rapportés ont été la sécheresse cutanée (28,2%) et le syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (23,2%). Le délai médian d'apparition d'une affection cutanée, quel que soit le grade, a été de 43 jours.
Affections gastro-intestinales
Des affections gastro-intestinales ont été rapportées chez 80,6% des patients. Les événements les plus fréquemment rapportés étaient la stomatite (50,9%), la diarrhée (50,4%) et la bouche sèche (43,5%). Le délai médian d'apparition des affections gastro-intestinales, quel que soit le grade, était de 14 jours.
Hyperphosphatémie et calcification des tissus mous
BALVERSA peut provoquer une hyperphosphatémie. Une hyperphosphatémie persistante peut entraîner une calcification des tissus mous, une calcinose cutanée, une calciphylaxie non urémique, une hypocalcémie, une anémie, une hyperparathyroïdie secondaire, des crampes musculaires, des convulsions, un allongement de l'intervalle QT et des arythmies cardiaques. Une hyperphosphatémie a été rapportée comme événement indésirable chez 75,9% des patients traités par BALVERSA. Aucun cas grave d'hyperphosphatémie n'a été rapporté. Une hyperphosphatémie a été rapportée précocement au cours du traitement par l'erdafitinib, des événements de grade 1 à 2 survenant généralement au cours des 3 premiers mois et des événements de grade 3 au cours du premier mois. Le délai médian de survenue d'une hyperphosphatémie d'un grade quelconque était de 15 jours. Une calcification vasculaire a été observée chez 0,1% des patients traités par BALVERSA.
Sur les 1081 patients traités par BALVERSA à la dose de 8 mg ou plus dans les études cliniques, 56,2% des patients étaient âgés de moins de 65 ans, 31,7% étaient âgés de 65 à 74 ans et 12% étaient âgés de 75 ans et plus. Les effets indésirables nécessitant l'arrêt du traitement ont été plus fréquents chez les patients de plus de 65 ans traités par Balversa que chez les patients plus jeunes. Dans les études cliniques, la fréquence des arrêts de traitement par BALVERSA en raison d'effets indésirables était de 10% chez les patients âgés de moins de 65 ans, de 16,9% chez les patients âgés de 65 à 74 ans et de 32,3% chez les patients âgés de 75 ans et plus.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Il n'existe aucune information sur un surdosage avec BALVERSA.
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage de BALVERSA. En cas de surdosage, l'administration de BALVERSA doit être arrêtée. Des mesures générales de soutien doivent être prises jusqu'à la diminution ou la disparition complète de la toxicité clinique.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01EN01
Mécanisme d'action
L'erdafitinib est un inhibiteur oral puissant et hautement sélectif de la tyrosine kinase pan-FGFR avec une affinité et une activité inhibitrice élevées à de faibles concentrations nanomolaires pour tous les membres de la famille du FGFR, FGFR 1, 2, 3 et 4. Pour les lignées de cellules cancéreuses activant la voie de signalisation du FGFR, la concentration requise pour inhiber 50% de la croissance tumorale (CI50) est comprise dans la plage nanomolaire de 0,1 à 129,2 nM.
L'erdafitinib a montré une activité antitumorale dans des lignées cellulaires commandées par le FGFR et des modèles de xénogreffes provenant de différents types de tumeurs, dont le cancer de la vessie.
Pharmacodynamique
Électrophysiologie cardiaque
L'erdafitinib n'a pas eu d'effet majeur (c.-à- d. > 20 ms) sur l'intervalle QTc d'après l'analyse de l'intervalle QTc dans une étude en ouvert d'escalade de dose et d'expansion de dose menée auprès de 187 patients atteints de cancer.
Phosphate sérique
L'erdafitinib a augmenté la concentration sérique en phosphate, un biomarqueur pharmacodynamique de l'inhibition du FGFR. L'obtention de concentrations en phosphate sérique ≥5,5 mg/dl au début des cycles avec une prise quotidienne continue est associée à une amélioration de la réponse clinique (voir Posologie/Mode d'emploi).
Efficacité clinique
Tumeurs du carcinome urothélial présentant certaines altérations du FGFR
L'efficacité de BALVERSA a été évaluée dans l'étude BLC3001(THOR), une étude de phase 3 randomisée, en ouvert et multicentrique, visant à évaluer la survie globale (SG) avec l'erdafitinib en comparaison à une chimiothérapie (docétaxel ou vinflunine) ou au pembrolizumab chez des patients qui sont atteints d'un carcinome urothélial avancé présentant certaines altérations du FGFR et qui présentent une progression après un ou deux traitements antérieurs, dont au moins un incluant un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1 (anti-PD-(L)-1) (cohorte 1) ou après un traitement antérieur ne contenant pas de principe actif anti-PD(L)-1 (cohorte 2). Les patients ayant reçu une chimiothérapie ou une immunothérapie néoadjuvante ou adjuvante et ayant présenté une progression de la maladie dans les 12 mois suivant la prise de la dernière dose étaient considérés comme ayant reçu un traitement systémique à un stade métastatique.
Étude BLC3001 (THOR) – Cohorte 1
Au total, 266 patients précédemment traités par un principe actif anti-PD(L)1 ont été randomisés pour recevoir l'erdafitinib (8 mg avec augmentation individuelle de la dose à 9 mg) en comparaison à une chimiothérapie (docétaxel 75 mg/m2 une fois toutes les trois semaines ou vinflunine 320 mg/m2 une fois toutes les trois semaines). Sur 136 patients randomisés dans le bras erdafitinib, 135 ont reçu le traitement prévu et sur 130 patients randomisés dans le bras chimiothérapie, 112 ont reçu le traitement prévu.
Les tumeurs devaient présenter au moins l'une des fusions suivantes du FGFR: FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; ou l'une des mutations génétiques suivantes du FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Dans la cohorte 1, l'adéquation moléculaire a été déterminée sur la base des résultats centraux (74,6%) ou locaux (25,4%) du FGFR. Les échantillons de tumeur ont été testés dans un laboratoire central à l'aide de la réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour détecter les altérations génétiques du FGFR. Les tests historiques locaux sur des échantillons de tumeur ou de sang étaient basés sur des tests NGS locaux (Next Generation Sequencing).
Dans la cohorte 1, 99,2% des patients présentaient des altérations génétiques du FGFR (2 patients ne présentaient pas d'altérations du FGFR: 80,8% des patients présentaient des mutations du FGFR3, 16,5% des patients présentaient des fusions du FGFR3 et 1,9% des patients présentaient à la fois des mutations et des fusions du FGFR3). Aucun patient n'avait d'alterations du FGFR2. Tous les patients de la cohorte 1 présentant des altérations du FGFR présentaient au moins une altération du FGFR3. L'altération la plus fréquente (46,6%) était la FGFR3-S249C, suivie de l'altération FGFR3-Y373C (16,9%) et de la fusion FGFR3-TACC3 (9,8%).
Les caractéristiques démographiques de la cohorte 1 étaient équilibrées entre les groupes de traitement par l'erdafitinib et par la chimiothérapie. L'âge moyen au moment de l'examen préliminaire (screening) était de 67 ans (tranche d'âge: 32 à 86 ans). La majorité des patients étaient âgés de 65 ans ou plus: 19,9% de 65 à 69 ans; 19,9% de 70 à 74 ans; 21,1% de 75 ans ou plus. La majorité des patients était de sexe masculin (71,4%) et blancs (54,1%). Dans la cohorte 1, 60,9% des patients provenaient d'Europe, 4,9% d'Amérique du Nord et 34,2% du reste du monde. Un seul patient était noir/d'origine afro-américaine. Bien que l'origine ethnique n'ait pas été précisée chez 18,8% des patients, seulement 2,3% des patients étaient d'origine latino-américaine.
Tous les patients étaient atteints un carcinome à cellules transitionnelles, tandis qu'un faible pourcentage (5,3%) des patients présentaient des composants mineurs (< 50% au total) d'une autre histologie. La tumeur primaire était dans le tractus inférieur chez 66,5% des patients et dans le tractus supérieur chez 33,5% des patients. Les patients avaient un indice fonctionnel ECOG de 0 (42,9%), 1 (47,7%) ou 2 (9,4%) au début du traitement.
Les patients présentant des métastases symptomatiques du système nerveux central ont été exclus de l'étude.
Tous les patients ont reçu au moins un traitement anticancéreux antérieur et doivent avoir reçu un traitement anti-PD(L)-1. Les traitements anti-PD(L)-1 les plus utilisés étaient le pembrolizumab (35,3%), l'avélumab (22,2%) et l'atézolizumab (19,5%). Une chimiothérapie antérieure n'était pas requise, cependant la majorité des patients (89,1%) ont reçu au moins une chimiothérapie antérieure. Presque tous les patients ont reçu une chimiothérapie à base de platine (89,7% dans le groupe erdafitinib, 85,4% dans le groupe chimiothérapie): le plus souvent du cisplatine (55,9% dans le groupe erdafitinib, 45,4% dans le groupe chimiothérapie), suivi du carboplatine (27,2% dans le groupe erdafitinib, 31,5% dans le groupe chimiothérapie).
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale. L'évaluation de la réponse radiographique a été effectuée par les investigateurs conformément aux critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours version 1.1) jusqu'à la progression de la maladie, une toxicité intolérable, le retrait du consentement ou la décision de l'investigateur d'arrêter le traitement ou jusqu'à la fin de l'étude, selon ce qui est survenu en premier. La survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse étaient des critères d'évaluation secondaires de l'efficacité.
L'indication centrale d'efficacité est basée sur les données issues de 136 patients traités par l'erdafitinib selon les schémas journaliers de 8 mg ou 9 mg dans l'étude BLC3001. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité SG a montré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients traités par l'erdafitinib par rapport à la chimiothérapie, l'erdafitinib ayant significativement prolongé la SG par rapport à la chimiothérapie (SG médiane de 12,1 mois vs 7,8 mois (HR = 0,64; IC à 95%: 0,47; 0,88; p = 0,0050). Cela correspond à une réduction de 36,0% du risque de décès chez les patients du groupe erdafitinib par rapport à ceux du groupe chimiothérapie. Le taux estimé de survie à 6 mois était de 0,85 (IC à 95%: 0,77; 0,90) et le taux de survie à 12 mois était de 0,51 (IC à 95%: 0,41; 0,60). Dans le groupe chimiothérapie, la survie globale médiane était de 7,8 mois (IC à 95%: 6,5; 11,1); le taux de survie estimé à 6 mois était de 0,66 (IC à 95%: 0,56; 0,74) et le taux de survie à 12 mois était de 0,38 (IC à 95%: 0,28; 0,47). La SSP médiane était de 5,55 mois dans le groupe erdafitinib et de 2,73 mois dans le groupe chimiothérapie. Le traitement par l'erdafitinib a entraîné une amélioration de la réponse avec un TRO (RC + RP) de 35,3% dans le groupe erdafitinib contre 8,5% dans le groupe chimiothérapie.
Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 6.
Tableau 6: Vue d'ensemble des résultats d'efficacité de la cohorte 1 de l'étude BLC3001

Pharmacocinétique

Après administration d'une dose unique et de doses quotidiennes répétées, l'exposition à l'erdafitinib (concentration plasmatique maximale observée [Cmax] et aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps [ASC]) a augmenté de manière proportionnelle à la dose sur l'intervalle de doses allant de 0,5 à 12 mg. L'état d'équilibre a été atteint après 2 semaines d'administration une fois par jour et le taux d'accumulation moyen était quatre fois plus élevé. Après administration de 8 mg une fois par jour, qui est la dose initiale recommandée, la valeur moyenne (coefficient de variation [CV%]) de la Cmax de l'erdafitinib à l'état d'équilibre, l'ASCτ et la concentration plasmatique minimale observée (Cmin) étaient respectivement de 1399 ng/ml (50,8%), 29268 ng.h/ml (59,9%) et 936 ng/ml (64,9%). Les variations quotidiennes des concentrations plasmatiques de l'erdafitinib étaient faibles, avec un rapport moyen (CV%) entre le pic et la concentration minimale de 1,47 (23%) à l'état d'équilibre lors d'une prise quotidienne.
Absorption
Après administration orale d'une dose unique, le délai médian d'obtention du pic de concentration plasmatique (tmax) était de 2,5 heures (intervalle: 2 à 6 heures) et l'absorption orale est presque complète.
Influence de l'alimentation
L'administration de l'erdafitinib à des sujets sains à jeun et avec un repas riche en graisses n'a pas entraîné de modification cliniquement significative de la Cmax et de l'ASC. Le délai médian d'obtention du tmax a été retardé d'environ 1,5 heure avec la nourriture (voir Posologie/Mode d'emploi).
Distribution
Le volume de distribution apparent moyen de l'erdafitinib chez les patients atteints de cancer était de 28,8 l.
Chez les patients atteints de cancer, l'erdafitinib était lié à 99,7% aux protéines plasmatiques humaines, de préférence à l'α1-glycoprotéine acide AGP.
Métabolisme
Le métabolisme est la principale voie d'élimination de l'erdafitinib. Chez l'homme, l'erdafitinib est principalement métabolisé par le CYP2C9 et le CYP3A4 en son principal métabolite O-déméthylé. La contribution du CYP2C9 et du CYP3A4 à la clairance totale de l'erdafitinib est estimée respectivement à 39% et 20%. L'erdafitinib sous forme inchangée était la plus grande fraction de médicament dans le plasma et il n'y avait pas de métabolites circulants.
Élimination
La clairance totale apparente moyenne (CL/F) de l'erdafitinib chez les patients était de 0,362 l/h.
La demi-vie effective moyenne de l'erdafitinib chez les patients était de 58,9 heures.
Excrétion
Après administration d'une dose orale unique d'erdafitinib radiomarqué [14C], 69% de la dose ont été retrouvés dans les fèces (14 à 21% sous forme inchangée) et 19% dans les urines (13% sous forme inchangée) jusqu'à 16 jours plus tard.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de l'erdafitinib n'a été observée en fonction de l'âge (21 à 92 ans), du sexe, de l'origine ethnique (blanche, latino-américaine ou asiatique) et du poids corporel (36 à 166 kg).
Troubles de la fonction hépatique
D'après l'analyse pharmacocinétique, aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique de l'erdafitinib n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) et les patients ayant une fonction hépatique normale.
Troubles de la fonction rénale
Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de l'erdafitinib n'a été observée entre la fonction rénale normale (DFGe-MDRD [débit de filtration glomérulaire estimé selon la formule Modification of Diet in Renal Disease] ≥90 ml/min/1,73 m2) et l'insuffisance rénale légère (DFGe-MDRD compris entre 60 et 89 ml/min/1,73 m2) et modérée (DFGe-MDRD compris entre 30 et 59 ml/min/1,73 m2).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l'erdafitinib n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques.
Métaboliseurs lents pour le CYP2C9
L'exposition à l'erdafitinib chez les génotypes *1/*2 et *1/*3 du CYP2C9 était comparable à celle du type sauvage et des résultats similaires ont été obtenus lors de simulations. Aucune donnée n'est disponible pour les autres génotypes (par exemple, *2/*2, *2/*3 et *3/*3). Des simulations n'ont pas mis en évidence de modification cliniquement significative de l'exposition à l'erdafitinib pour le CYP2C9 *2/*2 et *2/*3. L'exposition à l'erdafitinib devrait être augmentée de 50% pour le génotype CYP2C9 *3/*3, qui représente environ 0,4% à 3% de la population dans différents groupes ethniques et constitue le scénario le plus défavorable dans les différentes populations hétérogènes de métaboliseurs lents pour le CYP2C9.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité et toxicité en administration répétée
L'erdafitinib est un antagoniste intrinsèque de l'hERG (human ether-à-go-go-related gene) présentant une tendance proarythmique, qui s'est traduit par une repolarisation prolongée (intervalle QT corrigé) après administration intraveineuse chez le chien et le cobaye anesthésiés et après administration orale chez le chien conscient. La valeur «sans effet» correspond à une marge de sécurité de 2,4 en ce qui concerne la concentration plasmatique clinique maximale libre à l'état d'équilibre (Cmax,u) pour une dose quotidienne de 9 mg.
Dans les études de toxicité en administration répétée chez le rat et le chien sur une période allant jusqu'à 90 jours, une dysplasie cartilagineuse et une calcification des tissus mous ont été observées comme principales toxicités liées au médicament à des expositions inférieures à celles observées chez l'homme à toutes les doses étudiées. Lorsque des rats recevaient une alimentation complétée par le sévélamer, un chélateur de phosphate, la calcification des tissus mous a diminué. Une atrophie des structures glandulaires et épithéliales (modifications dentaires, amincissement de l'épithélium cornéen, atrophie de la glande lacrymale, modification du pelage et des ongles) a été observée.
La calcification des tissus mous (à l'exception de la minéralisation de l'aorte chez le chien) et la dysplasie chondroïde chez le rat et le chien, ainsi que l'atrophie mammaire chez le rat ont été partiellement ou totalement rétablies à la fin d'une période de récupération de quatre semaines sans médicament.
Génotoxicité
L'erdafitinib n'a pas induit de mutations dans le test de mutation réverse sur des bactéries (test d'Ames) et n'a pas été génotoxique dans le test du micronoyau in vitro ni dans le test du micronoyau in vivo sur la moelle osseuse de rat.
Carcinogénicité
Aucune étude à long terme n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène de l'erdafitinib.
Toxicité pour la reproduction
Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec l'erdafitinib chez l'animal. Dans l'étude de toxicité générale de 3 mois chez le rat, des effets sur les organes reproducteurs femelles (nécrose du corps jaune) ont été observés lors d'une exposition proche de l'intervalle d'exposition de la plus forte dose clinique recommandée de 9 mg.
L'erdafitinib a été tératogène et embryotoxique chez le rat à des doses ≥4 mg/kg/jour et à des expositions inférieures à toutes les doses observées chez l'homme. La toxicité fœtale était caractérisée par des défauts des mains ou des pieds et des malformations de certains gros vaisseaux sanguins tels que l'aorte.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver dans l'emballage d'origine.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Éliminer les médicaments non utilisés ou les déchets conformément aux exigences nationales.

Numéro d’autorisation

67660 (Swissmedic)

Présentation

BALVERSA 3 mg: flacons de 56 et 84 comprimés pelliculés. [A]
BALVERSA 4 mg: flacons de 28 et 56 comprimés pelliculés. [A]
BALVERSA 5 mg: flacons de 28 comprimés pelliculés. [A]

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zoug

Mise à jour de l’information

Août 2024