Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du dupilumab est similaire chez les patients atteints de dermatite atopique et d'asthme.
Absorption
Après une dose initiale de 600 mg administrée par voie sous-cutanée (SC), le dupilumab a atteint un pic de concentration ± SD (Cmax) de 70,1 ± 24,1 μg / mL environ une semaine après l'administration de la dose.
Selon une analyse pharmacocinétique de population, la biodisponibilité absolue du dupilumab après administration par voie sous-cutanée est estimée à 64 %.
Après l'administration d'une dose initiale de 600 mg suivie d'une dose de 300 mg toutes les deux semaines ou d'une dose de 300 mg administrée toutes les deux semaines sans dose de charge, les concentrations à l'état d'équilibre ont été obtenues à la semaine 16.
Dans l'ensemble des essais cliniques, les concentrations sériques minimales moyennes à l'état d'équilibre (±ET) étaient comprises entre 60,3 ± 35,1 µg/ml et 79,9 ± 41,4 mcg/ml pour une dose de 300 mg et de 29,2 ± 18,7 à 36,5 ± 22,2 µg/ml pour une dose de 200 mg administrée une semaine sur deux.
Distribution
Selon l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution du dupilumab est estimé à environ 4,6 l.
Métabolisme
Aucune étude spécifique sur le métabolisme n'a été menée, car le dupilumab est une protéine. Le dupilumab devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés individuels.
Élimination
Le dupilumab est éliminé par des voies parallèles linéaires et non linéaires. A des concentrations élevées, le dupilumab est principalement éliminé par une voie protéolytique non saturable, alors qu'à des concentrations faibles, c'est la voie saturable non linéaire médiée par la cible IL-4R α qui prédomine.
Selon une analyse pharmacocinétique de population, le délai médian pour que les concentrations en dupilumab baissent en dessous du seuil de détection après la dernière dose à l'état d'équilibre est estimé à 9 semaines pour le schéma thérapeutique 200 mg 1x/2 semaines, de 10 à 11 semaines pour le schéma thérapeutique 300 mg 1x/2 semaines et de 13 semaines pour le schéma thérapeutique 300 mg 1x/semaine.
Linéarité/non-linéarité
En raison de la clairance non linéaire, l'exposition au dupilumab, mesurée à partir de l'aire sous la courbe, augmente de manière plus que proportionnelle à la dose après l'administration de doses uniques de 75-600 mg par voie sous-cutanée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe, origine ethnique et poids:
Une analyse pharmacocinétique de population n'a pas permis d'établir que le sexe et l'origine ethnique avaient un quelconque impact cliniquement significatif sur l'exposition systémique au dupilumab.
Les concentrations minimales de dupilumab étaient inférieures chez les sujets avec un poids corporel plus élevé, sans que cela ait un impact significatif sur l'efficacité.
Troubles de la fonction hépatique
Le dupilumab étant un anticorps monoclonal, l'élimination hépatique ne devrait pas être significative. Aucune étude clinique n'a été réalisée pour évaluer l'impact de l'insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques du dupilumab.
Troubles de la fonction rénale
Le dupilumab étant un anticorps monoclonal, l'élimination rénale ne devrait pas être significative. Aucune étude clinique n'a été réalisée pour évaluer l'impact de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du dupilumab. L'analyse pharmacocinétique de population n'a pas montré qu'une insuffisance rénale légère à modérée avait un impact cliniquement significatif sur l'exposition systémique au dupilumab. Les données disponibles sont très limitées pour les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
Patients âgés
Parmi les 1472 patients atteints de dermatite atopique qui ont été exposés à dupilumab au cours d'une étude de recherche de dose de phase 2 ou lors d'études de phase 3 contrôlées contre placebo, 67 patients, au total, étaient âgés de 65 ans ou plus. Bien qu'aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'ait été constatée entre les patients plus jeunes et ceux plus âgés, le nombre de patients de 65 ans et plus n'est pas suffisant pour déterminer si ces derniers répondent différemment par rapport aux patients plus jeunes.
Une analyse pharmacocinétique de population n'a pas permis d'établir que l'âge avait un quelconque impact cliniquement significatif sur l'exposition systémique au dupilumab. Seuls 61 patients de plus de 65 ans étaient inclus dans cette étude.
Seulement 79 patients âgés de plus de 65 ans ont été exposés à dupilumab dans les études portant sur la polypose naso-sinusienne dont 11 étaient âgés de plus de 75 ans.
Sur les 1 977 patients asthmatiques exposés au dupilumab, 240 patients au total avaient 65 ans ou plus et 39 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L'efficacité et la sécurité dans ce groupe d'âge étaient similaires à celles observées de la population globale de l'étude.
Enfants et adolescents
Dermatite atopique:
La pharmacocinétique du dupilumab chez les patients pédiatriques (âgés < 6 ans) ou de poids corporel < 15 kg atteints de dermatite atopique n'a pas été étudiée.
Pour les adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique et recevant une fois toutes les 2 semaines soit 200 mg (< 60 kg) ou 300 mg (≥60 kg), la moyenne ± ET des concentrations résiduelles du dupilumab à l'état d'équilibre était de 54,5 ± 27,0 µg/ml.
Chez les enfants de 6 à 11 ans atteints de dermatite atopique recevant une dose de 200 mg toutes les deux semaines (Q2W) (≥30 kg) ou une dose de 300 mg toutes les quatre semaines (Q4W) (<30 kg), la moyenne ± ET des concentrations résiduelles du dupilumab à l'état d'équilibre étaient respectivement de 86,0 ± 34,6 µg/ml et 98,7 ± 33,2 µg/ml.
Asthme:
Au total, 107 adolescents âgés de 12 à 17 ans présentant un asthme modéré à sévère ont été inclus dans l'étude QUEST. La moyenne ± ET des concentrations résiduelles à l'état d'équilibre de dupilumab étaient respectivement de 107 µg/ml ± 51,6 µg/ml et 46,7 µg/ml ± 26,9 µg/ml pour une dose de 300 mg ou de 200 mg administrés une semaine sur deux. Aucune différence pharmacocinétique liée à l'âge n'a été observée chez les patients adolescents après correction en fonction du poids corporel.
Polypose naso-sinusienne:
La polypose naso-sinusienne ne survient habituellement pas chez les enfants. La pharmacocinétique de dupilumab chez les patients pédiatriques (< 18 ans) présentant une polypose naso-sinusienne n'a pas été étudiée.