Effets indésirables

1. Adultes atteints dermatite atopique
Résumé du profil de sécurité
Les réactions indésirables les plus fréquentes ont été: les réactions au site d'injection, la conjonctivite, la blépharite et l'herpès labial. De rares cas de maladie sérique ou de réaction de type maladie sérique ont été rapportés au cours des études conduites dans le cadre du programme de développement dans la dermatite atopique (voir section «Mises en garde et précautions»).
Au cours des études sur l'emploi de dupilumab chez les adultes en monothérapie, la part des patients qui ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables était de 1,9 % dans le groupe sous placebo, de 1,9 % dans le groupe sous dupilumab à raison de 300 mg toutes les deux semaines (Q2W) et de 1,5 % dans le groupe sous dupilumab à raison de 300 mg toutes les semaines (QW; cette posologie n'est pas approuvée en Suisse).
Au cours de l'étude avec emploi concomitant de corticostéroïdes topiques (CST) chez les adultes, la part des patients qui ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables était de 7,6 % dans le groupe sous placebo + CST, de 1,8 % dans le groupe traité par l'association dupilumab 300 mg Q2W + CST et de 2,9 % dans le groupe recevant l'association dupilumab 300 mg QW + CST (cette posologie n'est pas approuvée en Suisse).
Dans une étude d'extension de phase 3, multicentrique, ouverte (OLE, AD-1225), l'innocuité à long terme des doses répétées de dupilumab a été évaluée chez des adultes atteints de dermatite atopique modérée à sévère ayant déjà participés à des études contrôlées avec dupilumab ou avaient été sélectionnés pour une étude de phase 3 (SOLO1 ou SOLO2). Les données de sécurité de l'AD-1225 reflètent l'exposition au dupilumab chez 2677 patients adultes atteints de dermatite atopique, dont 2254 qui ont complété au moins 52 semaines de traitement, 1192 qui ont complété au moins 100 semaines et 357 patients qui ont complété au moins 148 semaines dans l'étude. La majorité des patients de l'essai 5 (99,7%) ont été exposés à une dose hebdomadaire de 300 mg de dupilumab (QW). Le profil de sécurité à long terme observé dans cette étude jusqu'à 3 ans était généralement cohérent avec le profil de sécurité de dupilumab observé dans les études contrôlées.
Liste des réactions indésirables
La sécurité d'emploi de dupilumab a été évaluée dans le cadre de quatre études randomisées, contrôlées contre placebo et menées en double aveugle et d'une étude de recherche de dose chez des patients atteints de dermatite atopique modérée à sévère. Au cours de ces cinq études, 1689 sujets ont été traités par des injections sous-cutanées de dupilumab, en association ou non avec un traitement par des corticostéroïdes topiques (CST). Au total, 305 patients ont été traités par dupilumab pendant au moins un an.
Les effets indésirables portant sur les études cliniques portant sur la dermatite atopique sont présentés ci-après par système organe classe et par fréquence, selon les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Infections et Infestations:
Fréquent: Conjonctivite, herpès labial.
Peu fréquent: Autres infections du virus herpès simplex (excluant l'eczéma herpétique).
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Fréquent: Eosinophilie.
Affections du système immunitaire:
Rare: Maladie sérique/réaction de type maladie sérique.
Affections du système nerveux:
Fréquent: Céphalées.
Troubles des yeux:
Fréquent: Conjonctivite, prurit oculaire, blépharite.
Peu fréquent: Kératites.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Très fréquent: Réactions au site d'injection (9.6%).
2. Adolescents atteints de dermatite atopique
La sécurité du dupilumab a été évaluée dans une étude réalisée chez 250 patients âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère, dont 166 ont été traités par dupilumab (AD-1526). Le profil de sécurité du dupilumab chez ces patients suivis jusqu'à la semaine 16 était similaire au profil de sécurité issu des études réalisées chez des adultes atteints de dermatite atopique.
La sécurité à long terme du dupilumab a été évaluée dans une étude d'extension en ouvert réalisée chez des patients âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère (AD-1434). Le profil de sécurité du dupilumab chez ces patients suivis jusqu'à la semaine 52 était similaire au profil de sécurité observé à la semaine 16 dans l'étude AD-1526. Le profil de sécurité à long terme du dupilumab observé chez les adolescents était en accord avec celui observé chez les adultes atteints de dermatite atopique.
3. Enfants (6 à 11 ans) atteints de dermatite atopique
La sécurité du dupilumab en association avec le corticostéroïdes topiques (CST) a été évaluée dans un essai portant sur 367 sujets âgés de 6 à 11 ans atteints de dermatite atopique sévère (AD-1652). Le profil de sécurité du dupilumab + CST chez ces patients était similaire jusqu'à la semaine 16 à celui des essais menés chez les adultes et les adolescents atteints de dermatite atopique.
La sécurité à long terme du dupilumab + CST a été évaluée dans une étude ouverte étendue portant sur 368 sujets âgés de 6 à 11 ans atteints de dermatite atopique (AD-1434). Parmi les patients qui ont participé à cette étude, 110 (29,9%) souffraient de dermatite atopique modérée et 72 (19,6%) de dermatite atopique grave au moment de l'inclusion dans l'étude AD-1434. Le profil de sécurité du dupilumab + CST chez les sujets suivis jusqu'à la semaine 52 était similaire au profil de sécurité observé jusqu'à la semaine 16 dans l'AD-1652. Le profil de sécurité à long terme du dupilumab + CST observé chez les sujets pédiatriques était similaire à celui observé chez les adultes et les adolescents atteints de dermatite atopique.
4. Asthme
Résumé du profil de sécurité
L'effet indésirable le plus fréquent était un érythème au site d'injection. Une réaction anaphylactique a été signalée dans de rares cas au cours des études conduites dans le cadre du programme de développement dans l'asthme (voir section «Mises en garde et précautions»).
Dans les études DRI12544 et QUEST, le pourcentage de patients ayant interrompu le traitement en raison d'effets indésirables était de 4,3 % dans le groupe placebo, de 3,2 % dans le groupe dupilumab 200 mg 1x/2 semaines et de 6,1 % dans le groupe dupilumab 300 mg 1x/2 semaines.
Effets indésirables
Un total de 2 888 patients adultes et adolescents présentant un asthme modéré à sévère ont été évalués dans 3 essais multicentriques randomisés, contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 à 52 semaines (DRI12544, QUEST et VENTURE). Parmi eux, 2 678 avaient des antécédents d'une ou de plusieurs exacerbations sévères dans l'année précédant l'inclusion malgré l'utilisation régulière d'une dose moyenne à élevée de corticostéroïdes inhalés associée à un ou plusieurs autres traitements de fond (DRI12544 et QUEST). Au total, 210 patients présentant un asthme cortico-dépendant et recevant une dose élevée de corticostéroïdes inhalés associées à deux autres traitements au maximum, ont été inclus (VENTURE).
La sécurité à long terme du dupilumab a été évaluée dans une étude de d'extension en ouverte réalisée chez 2282 patients âgés de 12 ans et plus souffrant d'asthme modéré à sévère (TRAVERSE). Dans cette étude, les patients ont été suivis pendant 96 semaines, ce qui représente une exposition cumulative de 3169 patients-années au dupilumab. Le profil de sécurité du dupilumab dans l'étude TRAVERSE était conforme au profil de sécurité observé dans les études pivotales sur l'asthme chez les patients suivis jusqu'à la semaine 52.
Voici la liste des effets indésirables observés pendant les essais cliniques dans l'asthme, par classe de systèmes d'organes et fréquence, en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité:
Affections du système immunitaire:
Rare: Réaction anaphylactique
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Très fréquent: Érythème au site d'injection (14,6%)
Fréquent: Œdème au site d'injection (4,8%), douleur au site d'injection (3,8%), prurit au site d'injection (4,7%).
5. Polypose naso-sinusienne
Résumé du profil de sécurité
Les évènements indésirables les plus fréquents étaient les réactions et les œdèmes au site d'injection.
Sur l'ensemble des données de sécurité, la proportion de patients ayant interrompu le traitement en raison d'événements indésirables était de 2,0% dans le groupe dupilumab 300 mg 1 fois toutes les 2 semaines et de 4,6% dans le groupe placebo.
Liste des effets indésirables:
Au total, 722 patients adultes présentant une polypose naso-sinusienne ont été évalués dans 2 études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, multicentriques d'une durée de 24 et de 52 semaines (SINUS-24 et SINUS-52).
Les données de sécurité présentées sont issues des 24 premières semaines de traitement.
La liste des effets indésirables observés pendant les études cliniques portant sur la polypose naso-sinusienne par classe de systèmes d'organes et fréquence sont présentés ci-dessous, en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.
Infections et infestations:
Fréquent: conjonctivite
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Fréquent: Hyperéosinophilie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Fréquent: Réaction au site d'injection; Œdème au site d'injection.
Affections gastro-intestinales:
Fréquent: gastrite, maux de dents.
Affections musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Fréquent: arthalgie.
Affections psychiatriques:
Fréquent: insomnie.
Description de certains effets indésirables
Description de réactions indésirables sélectionnées dans les indications dermatite atopique, de l'asthme et la polypose naso-sinusienne:
Réactions d'hypersensibilité:
Des réactions d'hypersensibilité incluant l'anaphylaxie et la maladie sérique ou la pseudo maladie sérique ont été rapportées (voir sections «Contre-Indications» et «Mises en garde et précautions»).
Événements liés à la conjonctivite et kératite:
Les événements liés à la conjonctivite et à la kératite sont survenus plus fréquemment chez les patients atteints de dermatite atopique ayant reçu le dupilumab dans les études contrôlées contre placebo. La conjonctivite ou la kératite était guérie ou en cours de guérison pendant la période de traitement.
Les taux respectifs de conjonctivite et de kératite sont restés similaires à 3 ans dans l'étude à long terme OLE (AD-1225).
Parmi les patients asthmatiques, la fréquence de survenue des conjonctivites et des kératites était faible et similaire entre le dupilumab et le placebo.
Chez les patients asthmatiques, la fréquence des conjonctivites et des kératites était faible et similaire à celle de Dupixent et du placebo.
Chez les patients atteints de polypose naso-sinusiennes (PNS), la fréquence de la conjonctivite était faible, bien que la fréquence dans le groupe traité par Dupixent ait été plus élevée que dans le groupe placebo.
Aucun cas de kératite n'a été signalé pendant le programme de développement du traitement de la PNS (voir section «Mises en garde et précautions»).
Eczéma herpétiforme:
Au cours des études de 16 semaines portant sur l'emploi de dupilumab en monothérapie dans la dermatite atopique, un eczéma herpétiforme a été rapporté chez <1 % des patients des groupes sous dupilumab et chez <1 % des patients du groupe sous placebo.
Dans l'étude sur l'association dupilumab + CST d'une durée de 52 semaines, un eczéma herpétiforme a été signalé chez 0,2% des patients du groupe sous dupilumab + CST et chez 1,9 % du groupe sous placebo + CST.
Hyperéosinophilie:
Les patients traités par le dupilumab ont initialement présenté une augmentation moyenne de leur taux d'éosinophiles par rapport à leur taux à l'inclusion dans l'étude, supérieure à celle du groupe placebo. Les taux d'éosinophiles ont ensuite diminué au cours de l'étude, revenant quasiment à leurs valeurs à l'inclusion dans l'étude. Les taux d'éosinophiles a continué à diminuer en dessous du niveau de référence pendant l'étude d'extension en ouverte chez les patients asthmatiques.
Une hyperéosinophilie apparue sous traitement (≥5 000 cellules/µl) a été rapportée chez < 2 % des patients traités par dupilumab et < 0,5 % des patients traités par placebo.
Infections:
Au cours des études cliniques de 16 semaines portant sur le traitement en monothérapie de la dermatite atopique, des infections graves ont été signalées chez 1,0 % des patients sous placebo et chez 0,5 % des patients traités par dupilumab. Dans l'étude CHRONOS de 52 semaines, des infections graves ont été rapportées chez 0,6 % des patients sous placebo et 0,2 % des patients traités par dupilumab. Les taux d'infections graves sont restés stables à 3 ans dans l'étude à long terme OLE (AD-1225).
Zona:
Le zona a été rapporté chez <0,1% des patients des groupes dupilumab et chez <1% des patients du groupe placebo dans les études de monothérapie de 16 semaines. Dans l'étude dupilumab + TCS de 52 semaines, le zona a été signalé chez 1% des patients du groupe dupilumab + TCS et chez 2% des patients du groupe placebo + TCS.
Immunogénicité:
Comme toutes les protéines thérapeutiques, dupilumab présente un risque d'immunogénicité.
Environ 6 % des patients atteints de dermatite atopique, présentant un asthme ou une polypose naso-sinusienne et ayant reçu le dupilumab 300 mg 1x/2 semaines pendant 52 semaines ont développé des ADA contre le dupilumab. Environ 2 % d'entre eux présentaient des réponses en ADA persistantes et environ 2 % présentaient des anticorps neutralisants. Des résultats similaires ont été observés chez des sujets pédiatriques (6 à 11 ans) atteints de dermatite atopique qui ont reçu du dupilumab 200 mg toutes les 2 semaines ou 300 mg toutes les 4 semaines pendant 16 semaines.
Environ 16% des sujets adolescents atteints de dermatite atopique qui ont reçu dupilumab 300 mg ou 200 mg Q2S pendant 16 semaines ont développé des anticorps dirigés contre le dupilumab; environ 3% présentaient des réponses ADA persistantes et environ 5% avaient des anticorps neutralisants.
Environ 4 % des patients présentant une dermatite atopique ou une polypose naso-sinusienne dans les groupes placebo des études de 52 semaines dont les schémas posologiques étaient de 200 mg et de 300 mg administrés toutes les 2 semaines étaient également positifs pour les anticorps dirigés contre le dupilumab. Environ 2 % d'entre eux ont présenté une réponse en ADA persistante et environ 1 % présentaient des anticorps neutralisants.
Environ 9 % des patients asthmatiques qui ont reçu le dupilumab à raison de 200 mg 1x/2 semaines pendant 52 semaines ont développé des anticorps contre le dupilumab. Environ 4 % d'entre eux présentaient des réponses en ADA persistantes et environ 4 % présentaient des anticorps neutralisants.
Deux sujets adultes ayant présenté des réponses en ADA à titre élevé ont développé une maladie sérique ou des réactions ressemblant à une maladie sérique et pendant le traitement par dupilumab. (voir section «Mises en garde et précautions»).
Quel que soit l'âge ou la population, environ 2 à 4% des sujets adolescents atteints de dermatite atopique dans le groupe placebo étaient positifs pour les anticorps anti- dupilumab; environ 1% présentaient des réponses ADA persistantes et environ 1% avaient des anticorps neutralisants.
Chez les sujets ayant reçu Dupixent, le développement d'anticorps dirigés contre le dupilumab a été associé à des concentrations sériques plus faibles de dupilumab. Quelques sujets qui avaient des titres élevés d'anticorps n'avaient également aucune concentration détectable de dupilumab sérique.
Population pédiatrique
Le profil de sécurité observé chez les enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans dans les études cliniques pour la dermatite atopique était similaire à celui observé chez les adultes.
Effets indésirables après commercialisation
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été signalés lors de l'utilisation post-approbation de dupilumab. Les effets indésirables sont issus de rapports spontanés et leur fréquence est donc inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Troubles du système immunitaire:
·Angio-œdème
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:
·Eruption cutanée au visage
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:
·Arthralgie
Troubles oculaires:
·Kératite et kératite ulcéreuse
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéficerisque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.