Propriétés/Effets

Code ATC: N03AX22
Mécanisme d'action
Le pérampanel est le premier représentant de la classe des antagonistes sélectifs, non compétitifs des récepteurs ionotropiques au glutamate de type AMPA (acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole propionique) présents sur les neurones post-synaptiques. Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central. L'activation des récepteurs AMPA par le glutamate serait responsable de l'essentiel de la transmission synaptique excitatrice rapide dans le cerveau. Dans les études in vitro, le pérampanel a inhibé l'augmentation du calcium intracellulaire induite par l'activation des récepteurs AMPA.
Le mécanisme précis par lequel le pérampanel exerce ses effets antiépileptiques chez l'homme n'est pas complètement élucidé.
Effets pharmacodynamiques
Une analyse (d'efficacité) pharmacocinétique-pharmacodynamique a été réalisée à partir des données groupées issues de trois études d'efficacité portant sur les crises d'épilepsie partielles. Une analyse similaire a été également réalisée dans le cadre d'une étude portant sur les crises généralisées tonico-cloniques primaires. Dans les deux analyses, l'exposition au pérampanel est corrélée à la diminution de la fréquence des crises.
Fonctions psychomotrices
Dans une étude réalisée chez des volontaires sains, on a eu recours à des méthodes standard d'évaluation comprenant une simulation de la conduite d'un véhicule afin de déterminer les effets du pérampanel sur les fonctions psychomotrices. Des doses uniques et répétées de 4 mg de pérampanel n'ont pas altéré les activités psychomotrices simples, l'aptitude à la conduite ou la coordination sensorielle et motrice. Des doses uniques et répétées de 8 mg et 12 mg ont altéré les fonctions psychomotrices de façon dose-dépendante. L'aptitude à conduire un véhicule était diminuée après une dose de 12 mg de pérampanel mais la stabilité posturale n'était pas altérée de manière significative. Les fonctions psychomotrices étaient revenues au niveau initial dans les 2 semaines suivant l'arrêt de l'administration de pérampanel. Après l'administration d'alcool aux volontaires sains dans la même étude, afin d'atteindre une concentration sanguine de 80 à 100 mg/100 ml, le pérampanel a altéré la fonction psychomotrice simple généralement après absorption de doses uniques de 4 à 12 mg (n=35) et après 21 jours avec des doses répétées de 12 mg/jour (n=24). Les effets du pérampanel sur des activités complexes telles que la conduite de véhicules et les effets délétères de l'alcool étaient additifs ou synergiques.
Fonction cognitive
Dans une étude réalisée chez des volontaires sains, on a eu recours à des méthodes standard d'évaluation afin de déterminer les effets du pérampanel sur la vigilance et la mémoire. Après l'administration de doses uniques et répétées maximales de 12 mg de pérampanel par jour aucune altération n'a été observée.
Dans une étude contrôlée contre placebo chez de jeunes patients, des mesures au moyen du Global Cognition Scores du Cognitive Drug Research (CDR) System n'ont montré aucune modification significative de la cognition pour le pérampanel par rapport au placebo. Dans la phase de prolongation ouverte de cette étude, aucune modification significative du score global CDRSystem n'a été observée après 52 semaines de traitement par le pérampanel (voir paragraphe «Enfants et adolescents» ci-après).
Attention et humeur
Chez des volontaires sains ayant reçu de 4 à 12 mg/jour de pérampanel, le niveau de vigilance (réactivité) a diminué de façon dose-dépendante. L'humeur ne s'est détériorée chez les volontaires sains qu'après l'administration de 12 mg/jour; les changements d'humeur étaient minimes et traduisaient une baisse générale de la vigilance. L'administration répétée de pérampanel à raison de 12 mg/jour a potentialisé les effets de l'alcool également concernant la vigilance et l'attention et a augmenté l'intensité de la colère, de la désorientation et de la dépression.
Electrophysiologie cardiaque
Les effets du pérampanel sur l'électrophysiologie cardiaque ont été déterminés dans le cadre d'une étude pharmacologique clinique randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo et versus moxifloxacine chez des volontaires sains. Le pérampanel a été administré à des doses journalières maximales de 12 mg/jour pendant 7 jours. Le pérampanel n'a pas induit d'allongement de l'intervalle QTc et n'a pas eu d'effet dose-dépendant ou cliniquement significatif sur la durée du complexe QRS.
Efficacité clinique – crises d'épilepsie focales
L'efficacité du pérampanel en association dans les crises d'épilepsie focales a été établie par trois études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo d'une durée de 19 semaines chez des patients adultes et adolescents.
Les patients présentaient des crises d'épilepsie focales avec ou sans généralisation secondaire et non correctement contrôlées par un à trois médicaments antiépileptiques concomitants.
Durant une période initiale de 6 semaines, les patients devaient présenter plus de cinq crises d'épilepsie et des périodes sans crise n'excédant pas 25 jours. Dans ces trois études cliniques, l'ancienneté moyenne de l'épilepsie était d'environ 21,06 ans. Entre 85,3% et 89,1% des patients prenaient deux à trois médicaments antiépileptiques concomitants avec ou sans stimulation vagale en parallèle.
Deux études ont été menées pour comparer des doses de 8 et 12 mg/jour de pérampanel à un placebo et la troisième étude pour comparer des doses de 2, 4 et 8 mg/jour à un placebo. Dans les trois études, après une phase initiale de 6 semaines avant la randomisation destinée à établir la fréquence initiale des crises d'épilepsie, les patients ont été randomisés et la posologie a été augmentée progressivement jusqu'à la dose attribuée par randomisation. Pendant la phase de titration des trois études, le traitement a été instauré à la dose de 2 mg/jour et la dose était augmentée chaque semaine par paliers de 2 mg/jour jusqu'à la dose cible. Les patients présentant des événements indésirables intolérables pouvaient poursuivre le traitement à la même dose ou diminuer la posologie à la dose antérieure tolérée. Dans les trois études, la phase de titration a été suivie d'une phase d'entretien d'une durée de 13 semaines au cours de laquelle les patients devaient recevoir une dose stable de pérampanel.
Les taux de répondeurs à 50% combinés ont été de 19% pour le placebo, 29% pour la dose de 4 mg, 35% pour la dose de 8 mg et 35% pour la dose de 12 mg. Un effet statistiquement significatif sur la diminution de la fréquence des crises au cours d'une période de 28 jours (entre la phase initiale et la phase de traitement) a été observé par rapport au groupe placebo avec le traitement par Fycompa aux doses de 4 mg/jour (étude 306), 8 mg/jour (études 304, 305 et 306) et 12 mg/jour (études 304 et 305). Ces études montrent que le pérampanel administré en association aux doses de 4 mg à 12 mg une fois par jour est significativement plus efficace que le placebo dans cette population.
Les données des études contrôlées contre placebo démontrent une amélioration du contrôle des crises d'épilepsie avec une dose de 4 mg de Fycompa une fois par jour et que ce bénéfice est majoré lorsque la dose est augmentée à 8 mg/jour. Dans la population globale, l'efficacité observée à la dose de 12 mg n'a pas été meilleure que celle observée à la dose de 8 mg. Un bénéfice de la dose de 12 mg a été observé chez certains patients supportant bien la dose de 8 mg et lorsque la réponse clinique à cette dose était insuffisante.
Enfants et adolescents:
Dans les trois études pivots de phase III en double aveugle, contrôlées contre placebo, au total N=143 adolescents âgés de 12 à 18 ans avaient été inclus en complément des patients adultes dans ces études. Les résultats chez ces adolescents étaient comparables à ceux observés dans la population adulte. On ne dispose actuellement d'aucun résultat d'études complémentaires réalisées de manière ciblée dans une ou plusieurs classes d'âge pédiatrique pour la même indication.
Une étude de 19 semaines randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et avec phase de prolongation ouverte (étude 235) a évalué les effets à court terme de Fycompa sur la cognition (dose cible: 8 à 12 mg une fois par jour) pendant son utilisation comme thérapie additionnelle chez 133 (Fycompa n=85, placebo n=48) patients adolescents âgés de 12 à 18 ans avec crises focales insuffisamment contrôlées. La fonction cognitive a été évaluée au moyen du Global Cognition t-Scores du Cognitive Drug Research (CDR) System. Il s'agit d'un score composite rassemblant les 5 domaines testés suivants: Power of Attention (capacité de concentration), Continuity of Attention (durée de concentration), Quality of Episodic Secondary Memory (qualité de la mémoire secondaire épisodique), Quality of Working Memory (qualité de la mémoire de travail) et Speed of Memory (vitesse de la mémoire). Par rapport à la valeur avant traitement, le changement moyen (SD) du CDR System Global Cognition t-Scores jusqu'à la fin de la phase de traitement en double aveugle (19 semaines) était de 1,1 (7,14) dans le groupe placebo et de (moins) –1,0 (8,86) dans le groupe pérampanel, la différence entre les groupes de traitement était de (moins) -2,2 (-5,2; 0,8) en termes de moyenne des moindres carrés (IC à 95%). Il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre les groupes de traitement (p = 0,145). Les Global Cognition t-Scores du CDR System pour le placebo et le pérampanel étaient de 41,2 (10,7), respectivement 40,8 (13,0) lors du relevé des valeurs avant traitement. Chez les patients qui recevaient le pérampanel dans la phase de prolongation ouverte (n = 112), le changement moyen (SD) du Global Cognition t-Scores du CDR System a été de (moins) -1,0 (9,91) jusqu'à la fin du traitement ouvert par rapport à la valeur avant traitement. Ce résultat n'était pas statistiquement significatif (p = 0,96). Aucun effet sur le développement osseux n'a été observé durant 52 semaines de traitement par le pérampanel (n = 114). Aucun effet n'a été constaté sur le poids, la taille et le développement sexuel durant 104 semaines de traitement (n = 114).
Efficacité clinique - Crises généralisées tonico-cloniques primaires
L'efficacité du pérampanel chez les patients âgés de 12 ans et plus atteints d'épilepsie idiopathique généralisée présentant des crises généralisées tonico-cloniques primaires a été évaluée dans le cadre d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo.
Les patients qui ont été traités par un à trois médicaments antiépileptiques administrés simultanément et ayant présenté au moins trois crises généralisées tonico-cloniques primaires pendant la période de pré-inclusion de 8 semaines ont été inclus. La population de l'étude était composée de 164 patients (pérampanel n=82, placebo n=82). La posologie était augmentée progressivement sur quatre semaines jusqu'à une dose cible de 8 mg par jour ou jusqu'à la dose maximale tolérée et les patients ont été traités pendant 13 semaines supplémentaires au dernier palier de dose atteint à la fin de la période de titration. La durée totale de la période de traitement était de 17 semaines. Le médicament à l'étude était administré une fois par jour.
Le taux de répondeurs à 50% pour les crises généralisées tonico-cloniques primaires pendant la période d'entretien a été statistiquement significativement plus élevé dans le groupe pérampanel (58,0%) que dans le groupe placebo (35,8%), p=0,0059.
La variation médiane en pourcentage de la fréquence des crises généralisées tonico-cloniques primaires sur une période de 28 jours pendant les périodes de titration et d'entretien (combinées) par rapport à la période avant la randomisation a été plus importante avec le pérampanel (-76,5%) qu'avec le placebo (-38,4%), p <0,0001. Pendant la période d'entretien de 3 mois, 30,9% des patients (25/81) traités par le pérampanel ont été libres de crises généralisées tonico-cloniques primaires par rapport à 12,3% des patients (10/81) recevant le placebo. L'étude montre que le pérampanel administré en association à une dose de 8 mg une fois par jour est significativement plus efficace que le placebo.
Phase d'extension en ouvert: sur les 140 patients ayant terminé l'étude, 114 (81,4%) sont entrés dans la phase d'extension. Les patients recevant le placebo sont passés au pérampanel dans un intervalle de six semaines. Une période d'entretien (≥1 an) a suivi. Dans la phase d'extension, ≥1 an, 73,7% des patients ont reçu une dose de pérampanel supérieure à 4 à 8 mg par jour et 16,7% une dose supérieure à 8 à 12 mg par jour.
L'étude a inclus 22 adolescents âgés de 12 à 18 ans. Les résultats chez ces adolescents ont été comparables à ceux observés dans la population adulte.
Autres types d'épilepsie généralisée:
L'efficacité et la sécurité du pérampanel chez les patients présentant des crises myocloniques n'ont pas été établies. Les données disponibles sont insuffisantes pour tirer des conclusions. L'efficacité du pérampanel dans le traitement des absences n'a pas été démontrée.
Dans l'étude 332, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo chez les patients présentant des crises GTCP et des crises myocloniques concomitantes, 16,7% des patients (4/24) traités par le pérampanel ont été libres de crises par rapport à 13,0% des patients (3/23) recevant le placebo. Chez les patients présentant des crises d'absence concomitantes, 22,2% des patients (6/27) traités par le pérampanel ont été libres de crises par rapport à 12,1% des patients (4/33) recevant le placebo. 23,5% des patients (19/81) traités par le pérampanel ont été libres de crises (crises GTCP, crises myocloniques et absences) par rapport à 4,9% des patients (4/81) recevant le placebo.
Arrêt de la comédication antiépileptique
Dans une étude rétrospective de la pratique clinique, 51 patients atteints d'épilepsie qui recevaient le pérampanel en traitement en association ont changé pour le pérampanel en monothérapie. La majorité de ces patients avait des antécédents de crises d'épilepsie partielles. Parmi ces patients, 14 (27%) sont revenus au traitement en association au cours des mois suivants. Trente-quatre (34) patients ont été suivis pendant au moins 6 mois et sur ceux-ci, 24 patients (71%) sont restés sous pérampanel en monothérapie pendant au moins 6 mois. Dix (10) patients ont été suivis pendant au moins 18 mois et sur ceux-ci, 3 patients (30%) sont restés sous pérampanel en monothérapie pendant au moins 18 mois.