Propriétés/Effets

Code ATC
B01AX01
Mécanisme d'action
Le défibrotide est un mélange d'oligonucléotides ayant des effets antithrombotiques, fibrinolytiques, anti-adhésifs et anti-inflammatoires démontrés. Le mécanisme d'action est multifactoriel. Le défibrotide agit principalement en diminuant l'activation excessive des cellules endothéliales (CE) (dysfonctionnement endothélial), en modulant l'homéostasie endothéliale ainsi qu'en restaurant l'équilibre thrombo-fibrinolytique. Cependant, le mécanisme d'action exact du défibrotide n'est pas totalement élucidé.
Le défibrotide a démontré des effets antithrombotiques et fibrinolytiques in vitro et in vivo en augmentant l'expression systémique de l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TPFI - tissue factor pathway inhibitor), de l'activateur tissulaire du plasminogène (t-PA - tissue plasminogen activator) et de la thrombomoduline (TM), en diminuant l'expression du facteur von Willebrand (vWF) et de l'inhibiteur-1 de l'activateur du plasminogène (PAI-1 - plasminogen activator inhibitor 1) et en stimulant l'activité enzymatique de la plasmine pour l'hydrolyse des caillots de fibrine.
Des études in vitro et in vivo ont montré que le défibrotide inhibe l'adhésion des leucocytes et des plaquettes à l'endothélium en diminuant l'expression de la Psélectine et de la molécule-1 d'adhérence des cellules vasculaires (VCAM-1 - vascular cell adhesion molecule-1), en interférant avec la transmigration des leucocytes induites par l'interaction entre l'antigène-1 associé à la fonction lymphocytaire (LFA-1 - lymphocyte function-associated antigen 1) et la molécule d'adhérence intercellulaire (ICAM - intercell adhesion molecule) et en augmentant la synthèse de monoxyde d'azote (NO), de prostaglandine I2 (PGI2) et de prostaglandine E2 (PGE2).
In vitro, le défibrotide exerce des effets anti-inflammatoires qui atténuent la synthèse et la libération de dérivés réactifs de l'oxygène et de médiateurs inflammatoires tels que l'interleukine 6, le thromboxane A2, le leucotriène B4 et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα).
Le défibrotide protège les cellules endothéliales contre les dommages et favorise l'homéostasie tissulaire en diminuant leur apoptose induite par la fludarabine, tout en préservant l'effet anti-leucémique de la fludarabine et en inhibant l'expression de l'héparanase , des effets observés dans les études in vitro et in vivo respectivement.
Pharmacodynamique
Électrophysiologie cardiaque
À des doses 2,4 fois supérieures à la dose maximale recommandée, Defitelio prolonge l'intervalle QTc sans importance clinique.
Inhibition de PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor - 1)
Dans l'étude clinique 99-118, les concentrations plasmatiques de PAI-1 ont été évaluées sur une base exploratoire en tant que marqueur pharmacodynamique potentiel d'efficacité. Le PAI-1 est un inhibiteur du t-PA et donc de la fibrinolyse. Les niveaux moyens de PAI-1 aux jours 7 et 14 étaient inférieurs à la valeur de base chez les patients avec réponse complète et chez ceux qui étaient vivants au jour +100. Toutefois, cette tendance n'était pas statistiquement significative. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les niveaux moyens de PAI-1 par traitement ou par résultat.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité du défibrotide dans le traitement de la MVO sévère ont été étudiées dans une étude pivot de phase 3 avec groupe contrôle de témoins historiques (2005-01).
Dans l'étude 1, 102 patients adultes et pédiatriques ayant un diagnostic de MVO ont été inclus dans le groupe de traitement du Defitelio selon les critères suivants: bilirubine d'au moins 2 mg/dl et au moins deux des résultats suivants: hépatomégalie, ascite et gain de poids supérieure à 5 % au jour + 21 post-TCSH avec un diagnostic associé de dysfonctionnement multiviscérale (poumons, reins ou les deux) jusqu'au jour + 28 post-TCSH. Quarante-quatre enfants et 58 patients adultes atteints de MVO sévère après une TCSH ont été traités par Defitelio à la dose de 25 mg/kg/jour, administrée par perfusion intraveineuse, et comparés avec un groupe contrôle (témoins historiques) composé de 32 patients. La durée médiane du traitement chez les patients traités par Defitelio était de 22 jours (intervalle 1-60).
Au jour +100, le taux de survie était augmenté dans le groupe Defitelio avec 38,2 % (39/102) de patients survivants contre 25,0 % (8/32) dans le groupe contrôle de témoins historiques. En outre, Une proportion plus élevée de patients du groupe Defitelio ont développé une réponse complète, définie par un taux de bilirubine totale inférieure à 2 mg/dl et une résolution de la défaillance multiviscérale (DMV). Au jour +100, le taux de réponses complètes était de 25,5 % (26/102) sous Defitelio contre 12,5 % (4/32) dans le groupe contrôle de témoins historiques.
Les données d'efficacité de cette étude pivot sont étayées et confirmées par des données issues d'une étude de recherche de dose (bras 25 mg/kg) et d'une étude clinique d'investigation de nouveau médicament (IND: investigational new drug) en ouvert avec des taux de survie au jour +100 de 44,0 % et 49,5 %.