Pharmacocinétique

Absorption
Après l'administration intraveineuse, la concentration plasmatique maximale de défibrotide survient environ à la fin de chaque perfusion.
Distribution
Le défibrotide se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines (93 % en moyenne) et a un volume de distribution de 8,1 à 9,1 l.
Métabolisme
Bien que la voie précise de dégradation in vivo du défibrotide dans le plasma soit largement inconnue, il a été suggéré que les nucléases, nucléotidases, nucléosidases, déaminases et phosphorylases métabolisent progressivement les polynucléotides en oligonucléotides, nucléotides, nucléosides, puis en sucre 2'désoxyribose libre, bases de purine et de pyrimidine. La biotransformation du défibrotide a été étudiée in vitro par l'incubation avec des hépatocytes humains provenant de donneurs de différents âges et a montré que le défibrotide ne subit pas de métabolisme considérable par les hépatocytes humains.
Élimination
Après administration de la dose thérapeutique (6,25 mg/kg) chez des volontaires sains, 9,48 % en moyenne de la dose totale administrée sont excrétés dans les urines en 24 heures sous forme inchangée, la majeure partie étant excrétée pendant le premier intervalle de recueil de 0 à 4 heures post-dose (environ 98 %). La métabolisation suivie par l'excrétion urinaire est probablement la principale voie d'élimination. La clairance totale estimée était de 3,4 à 6,1 l/h. La demi-vie d'élimination du défibrotide est de moins de 2 heures. Des profils de concentration plasmatique similaires ont été observés chez les patient atteints de MVO sévère après l'administration de la dose initiale et de plusieurs doses de 6,25 mg/kg toutes les 6 heures durant 5 jours. Donc, aucune accumulation n'est prévue suivant l'administration de doses multiples.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Defitelio a été utilisé dans des essais cliniques chez des patients développant une insuffisance hépatique sans ajustement de dose, sans que des problèmes de sécurité majeurs n'aient été identifiés (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
Troubles de la fonction rénale
Six patients ayant un débit de filtration glomérulaire estimé < 30 ml/min/1,73 m² (calculé selon l'équation MDRD – Modification of Diet in Renal Disease) et non dialysés ont été comparés à six volontaires sains appariés pour les caractéristiques démographiques initiales. Defitelio 6,25 mg/kg était administré par voie intraveineuse en 2 heures toutes les 6 heures. Par rapport aux témoins sains, l'ASC et la Cmax étaient augmentées de 1,6 et 1,4 fois respectivement et la demi-vie était multipliée par 2 environ par rapport à celle observée chez les volontaires sains.
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la quantité de défibrotide excrétée dans les urines en 24 heures représentait environ 5 % de la dose totale administrée, par rapport à 12 % chez les volontaires sains.
La majeure partie de l'excrétion rénale a lieu au cours des quatre premières heures. Il n'a pas été observé d'accumulation du défibrotide après administration de quatre doses. La différence d'exposition n'est pas considérée comme cliniquement pertinente et aucun ajustement de la dose n'est donc recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
Il a été observé dans une sous-étude que le défibrotide n'est pas éliminé par l'hémodialyse (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).