Composition

Principes actifs
Cabotégravir (sous forme de cabotégravir sodique, équivaut à 1,52 – 1,87 mg de sodium par comprimé).
Excipients
Noyau du comprimé: lactose monohydraté 163,59 mg, cellulose microcristalline, hypromellose, glycolate d'amidon sodique de type A (équivaut à 1,15 – 1,72 mg de sodium par comprimé), stéarate de magnésium.
Pelliculage: hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400.
La teneur totale en sodium s'élève à 2,67 – 3,59 mg de sodium par comprimé.

Indications/Possibilités d’emploi

Les comprimés de Vocabria sont indiqués en association avec des comprimés de rilpivirine dans le traitement de courte durée (voir rubrique Posologie/Mode d'emploi) de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes présentant une suppression virologique (ARN du VIH-1<50 copies/ml) sous traitement antirétroviral stable depuis au moins 6 mois, et sans résistances connues ou suspectées ni antécédents d'échec virologique à des principes actifs de la classe des INNTI ou des INI.
Le médicament est utilisé pour
·le traitement d'instauration par voie orale ayant pour but de tester la tolérance au cabotégravir associé aux comprimés de rilpivirine avant l'instauration du traitement par le cabotégravir injectable à longue durée d'action, ou
·le traitement oral de transition chez l'adulte en cas d'omission d'injections prévues de Vocabria.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Les comprimés de Vocabria doivent toujours être administrés en association avec des comprimés de rilpivirine pour le traitement de courte durée de l'infection par le VIH-1. Voir l'information professionnelle de la rilpivirine en comprimés pour la posologie recommandée de la rilpivirine.
Avant d'instaurer le traitement par Vocabria, le médecin traitant doit soigneusement sélectionner les patients qui acceptent le schéma d'injection requis (voir l'information professionnelle de Vocabria, suspension injectable à libération prolongée) et informer les patients de l'importance de respecter les dates prévues pour l'injection des doses afin de maintenir la suppression virologique et de réduire le risque d'un effet «rebond» viral et d'un éventuel développement d'une résistance associé à l'oubli de doses.
Les comprimés de Vocabria peuvent être utilisés comme traitement d'instauration par voie orale avant de commencer les injections de cabotégravir afin de tester la tolérance au cabotégravir (voir tableau 1). Alternativement, le médecin et le patient peuvent commencer directement le traitement par injection à longue durée d'action (voir l'information professionnelle de Vocabria, suspension injectable à libération prolongée).
Posologie usuelle
Adultes
Instauration par voie orale
En cas de traitement d'instauration par voie orale, il est recommandé aux patients présentant une suppression virologique de prendre par voie orale des comprimés de Vocabria pendant environ un mois (au moins 28 jours, au maximum 2 mois) avant de débuter le traitement par des injections de Vocabria afin de tester la tolérance au cabotégravir. Un comprimé de Vocabria (30 mg) doit être pris en même temps qu'un comprimé de rilpivirine (25 mg). Les comprimés de Vocabria doivent être pris avec un repas lorsqu'ils sont pris en même temps que la rilpivirine.
Tableau 1: Schéma posologique recommandé chez les adultes

Posologie orale en cas d'oubli d'injections (administration mensuelle ou tous les 2 mois de Vocabria)
Traitement oral de transition et reprise des injections:
S'il s'avère qu'un patient ne pourra pas se rendre à visite programmée pour une injection dans les 7 jours qui suivent la date prévue, un traitement oral (un comprimé de Vocabria 30 mg en association avec un comprimé de rilpivirine 25 mg une fois par jour) peut être instauré pour remplacer jusqu'à deux injections mensuelles consécutives ou une visite d'injection (dans le schéma posologique tous les 2 mois). Les comprimés de Vocabria doivent être pris avec un repas lorsqu'ils sont pris en même temps que la rilpivirine. La première dose du traitement par voie orale doit être prise un mois (+/- 7 jours) dans le schéma posologique mensuel, ou 2 mois (+/- 7 jours) dans le schéma posologique tous les 2 mois, après les dernières doses injectées de cabotégravir et de rilpivirine, et le traitement par injection est repris le dernier jour du traitement oral (voir Information professionnelle de Vocabria suspension injectable à libération prolongée).
Oubli d'une dose
Si un patient oublie de prendre une dose orale de cabotégravir, il doit prendre la dose oubliée aussi vite que possible, sauf si la dose suivante doit être prise dans les 12 heures. Si la dose suivante doit être prise dans les 12 heures, le patient doit renoncer à prendre la dose oubliée et reprendre simplement le schéma posologique habituel.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction hépatique (score de Child-Pugh A ou B). Le cabotégravir n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (score de Child-Pugh C) (voir rubrique Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers (clairance de la créatinine ≥60 à 90 ml/min), modérés (clairance de la créatinine ≥30 à <60 ml/min) ou sévères (clairance de la créatinine ≥15 à <30 ml/min) de la fonction rénale et non dialysés (voir rubrique Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients).
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation du cabotégravir chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité du cabotégravir chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.
Mode d'administration
Le cabotégravir doit être pris avec un repas lorsqu'il est pris en même temps que la rilpivirine.

Contre-indications

Le cabotégravir est contre-indiqué dans les cas suivants:
·hypersensibilité connue au cabotégravir ou à un autre composant du comprimé,
·prise d'inducteurs puissants de l'UGT1A1 comme la rifampicine, la rifapentine, la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine et l'oxcarbazépine, car on s'attend à ce qu'ils diminuent les concentrations plasmatiques de cabotégravir et entraînent ainsi une perte de la réponse virologique.
Les comprimés de Vocabria sont indiqués uniquement en association avec des comprimés de rilpivirine pour le traitement d'une infection par le VIH-1; par conséquent, l'information professionnelle de la rilpivirine en comprimés doit aussi être consultée.

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées en association avec des inhibiteurs d'intégrase, dont le cabotégravir. Ces réactions étaient caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et parfois des dysfonctionnements organiques, y compris des lésions hépatiques. Afin d'identifier les patients présentant un risque de réaction d'hypersensibilité, du cabotégravir a été administré en traitement d'instauration par voie orale dans les études cliniques. Il convient d'interrompre immédiatement l'administration de cabotégravir et d'autres principes actifs suspectés dès l'apparition de signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité (entre autres éruption cutanée sévère ou accompagnée de fièvre, malaise général, abattement, douleurs musculaires ou articulaires, formation de vésicules cutanées, lésions buccales, conjonctivite, œdème facial, hépatite, éosinophilie ou angio-œdème). Dans un tel cas, l'état clinique du patient (y c. les aminotransférases hépatiques) doit être surveillé et un traitement approprié doit être instauré le cas échéant (voir les rubriques Posologie/Mode d'emploi, Contre-indications, Événements indésirables, Efficacité clinique).
Hépatotoxicité
Une hépatotoxicité a été rapportée chez un nombre limité de patients avec ou sans maladie hépatique préexistante connue qui recevaient le cabotégravir (voir rubrique Effets indésirables).
La surveillance du bilan hépatique est recommandée. Le traitement par le cabotégravir doit être arrêté en cas de suspicion d'hépatotoxicité.
Lactose
Les comprimés de Vocabria contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Infections opportunistes
Tout comme d'autres traitements antirétroviraux, le traitement par le cabotégravir comporte un risque d'infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH. C'est pourquoi les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH.
Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire
Des cas de syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire ont été rapportés chez des patients recevant un traitement antirétroviral combiné. Dans la phase initiale d'un traitement antirétroviral combiné, les patients dont le système immunitaire répond au traitement peuvent développer une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (p.ex. infections au complexe Mycobacterium avium, à cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jiroveci et tuberculose), ce qui peut nécessiter des investigations et un traitement supplémentaires. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre du syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire. Toutefois, le délai de survenue rapporté est plus variable et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
Transmission du VIH
Les résultats des études d’observation ont montré qu’il n’y a pas de risque de transmission sexuelle du VIH, si la suppression virologique a été atteinte et maintenue. Toutefois, le risque de transmission sexuelle du VIH ne peut pas être exclu si le TAR prescrit n’est pas pris régulièrement et/ou si la suppression virologique n’a pas été atteinte et maintenue.
Traitement concomitant par la rilpivirine
Les comprimés de Vocabria sont indiqués en association avec des comprimés de rilpivirine pour le traitement d'une infection par le VIH-1; par conséquent, l'information professionnelle de la rilpivirine en comprimés doit être aussi consultée.
Interactions avec d'autres médicaments
La prescription de Vocabria avec des médicaments susceptibles de réduire l'exposition au cabotégravir doit se faire avec prudence (voir Interactions).
Les antiacides contenant des cations polyvalents doivent être pris au moins 2 heures avant ou 4 heures après les comprimés de Vocabria (voir Interactions).
Il est recommandé de prendre Vocabria au moins 2 heures avant et 4 heures après la prise de suppléments de calcium ou de fer.
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C
Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B ont été exclus des études sur Vocabria. Il n'est pas recommandé d'instaurer un traitement par Vocabria chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B. Il convient de se référer aux recommandations actuelles de traitement pour la prise en charge de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, ainsi qu'à la rubrique Interactions (voir ci-dessous).
On ne dispose que de données très limitées sur l'utilisation de Vocabria chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C. En cas de survenue d'une infection par le virus de l'hépatite C pendant le traitement par Vocabria, il convient de se référer aux recommandations actuelles de traitement pour la prise en charge de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C, ainsi qu'à la rubrique Interactions (voir ci-dessous).

Interactions

Les comprimés de Vocabria sont indiqués en association avec des comprimés de rilpivirine pour le traitement de l'infection par le VIH-1. Voir l'information professionnelle de la rilpivirine en comprimés pour connaître les interactions associées à la rilpivirine.
Effet de Vocabria sur d'autres médicaments
Le cabotégravir n'a eu pas d'effet sur le midazolam, un substrat du CYP3A4, in vivo. En outre, le cabotégravir n'est pas un inhibiteur cliniquement pertinent des enzymes et des transporteurs suivants: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 et UGT2B17, P-gp, protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP), transporteurs de cations organiques (OCT)1 et OCT2, OATP1B1, OATP1B3, transporteurs d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE)1, MATE 2-K, protéine de résistance multimédicamenteuse (MRP)2 ou MRP4.
Le cabotégravir a inhibé les transporteurs d'anions organiques (OAT)1 (IC50=0,81 μM) et OAT3 (IC50=0,41 μM) in vitro. Les modèles pharmacocinétiques physiologiques ne laissent cependant pas entrevoir d'interactions avec des substrats des OAT à des concentrations cliniquement pertinentes.
Le cabotégravir n'a pas d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4 in vitro.
Compte tenu de ces données et des résultats d'études sur les interactions médicamenteuses, le cabotégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs.
D'après le profil d'interaction médicamenteuse clinique et in vitro, le cabotégravir ne devrait pas modifier les concentrations d'autres médicaments antirétroviraux tels que les inhibiteurs de protéase, les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, les inhibiteurs d'intégrase, les inhibiteurs d'entrée ou l'ibalizumab.
Effet d'autres médicaments sur Vocabria
Le cabotégravir est principalement métabolisé par l'UGT1A1 et dans une moindre mesure par l'UGT1A9. Les médicaments qui sont des inducteurs puissants de l'UGT1A1 ou de l'UGT1A9 devraient réduire les concentrations plasmatiques de cabotégravir et diminuer son efficacité en conséquence (voir rubrique Contre-indications).
Des simulations à l'aide de modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie (PBPK) montrent que l'administration concomitante de cabotégravir et d'autres médicaments qui inhibent les enzymes UGT ne devrait pas entraîner d'interactions cliniquement significatives.
In vitro, le cabotégravir n'est pas un substrat de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OATP2B1, ni de l'OCT1.
Le cabotégravir est un substrat de la P-gp et de la BCRP, mais du fait de sa haute perméabilité, son absorption ne devrait pas être modifiée lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp ou de la BCRP.
Tableau 2: Interactions avec d'autres médicaments

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe aucune étude sur le cabotégravir chez la femme enceinte. L'effet du cabotégravir sur la grossesse chez la femme n'est pas connu.
Dans des études chez des rates et des lapines gravides, le cabotégravir n'a pas eu d'effet tératogène, mais a causé des retards de la mise bas, associés à un plus faible taux de survie et à une viabilité diminuée des portées quand l'exposition dépassait les valeurs thérapeutiques (voir rubrique Données précliniques). La pertinence de ces résultats pour la grossesse chez la femme n'est pas connue. Vocabria ne doit pas être administré aux femmes enceintes, à celles qui planifient une grossesse ou à celles qui n'utilisent pas de méthode contraceptive fiable, sauf si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus ou l'enfant à naître. Les femmes doivent être conseillées quant à l'utilisation d'une méthode de contraception efficace. Le cabotégravir et les contraceptifs à base d'œstrogènes et/ou de progestérone peuvent être utilisés simultanément sans adaptation de la posologie (voir Interactions).
Allaitement
Sur la base des expérimentations animales, il y a lieu de supposer que le cabotégravir passe dans le lait maternel, bien que cela ne soit pas démontré chez l'être humain.
Il est recommandé aux femmes séropositives au VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH et d'éventuels effets indésirables chez le nourrisson allaité.
Fertilité
Les expérimentations animales n'ont indiqué aucune influence du cabotégravir sur la fertilité masculine ou féminine (voir rubrique Données précliniques).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets du cabotégravir sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'ont fait l'objet d'aucune étude. Vocabria peut provoquer des vertiges, des céphalées et des nausées. L'état clinique du patient et le profil d'effets indésirables de Vocabria doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.

Effets indésirables

Données issues d'études cliniques
Les effets indésirables (EI) observés sous traitement par cabotégravir seul ou en association avec la rilpivirine (administration mensuelle ou tous les 2 mois) figurent au tableau 3. Le tableau montre tous les effets indésirables attribuables aux formules orales et injectables du cabotégravir et de la rilpivirine.
Les fréquences ont été calculées à partir des études cliniques de phase III et la catégorie de fréquence la plus élevée est indiquée au tableau 3 quand les fréquences diffèrent entre le schéma mensuel et le schéma de traitement tous les 2 mois.
Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés dans les études avec une administration mensuelle étaient les réactions au site d'injection (jusqu'à 84% des patients), les céphalées (jusqu'à 12% des patients) et la pyrexie3 (10% des patients).
Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés dans l'étude ATLAS-2M avec une administration tous les 2 mois étaient les réactions au site d'injection (76% des patients), les céphalées (7% des patients) et la pyrexie3 (7% des patients).
Les EI cliniques établis sont indiqués par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence.
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000) et très rares (<1/10 000; y compris les cas isolés rapportés).
Tableau 3: Effets indésirables

*La fréquence des effets indésirables identifiés est basée sur tous les événements déclarés et ne se limite pas à ceux qui sont considérés par l'investigateur comme étant au moins éventuellement liés.
1 Le terme de maux de ventre inclut le groupe de termes préférentiels MedDRA suivants: douleurs abdominales, douleur de la partie supérieure de l'abdomen.
2 Le terme d'éruption cutanée inclut le groupe de termes préférentiels MedDRA suivants: rash, rash érythémateux, rash généralisé, rash maculaire, rash maculopapuleux, rash morbilliforme, rash papuleux et rash prurigineux.
3 Le terme de pyrexie inclut le groupe de termes préférentiels MedDRA suivants: pyrexie, hausse de la température corporelle, sensation de chaleur. La majorité des événements de pyrexie a été rapportée dans la semaine suivant les injections.
4 Expérience post-commercialisation.
Le profil de sécurité global aux semaines 96 et 124 dans l'étude FLAIR correspondait au profil observé à la semaine 48; aucun nouveau résultat en matière de sécurité n'a été constaté. Dans la phase d'extension de l'étude FLAIR à la semaine 124, il n'y a pas eu de nouveau problème de sécurité lié à l'absence de traitement d'instauration par voie orale dans le cas de l'initiation directe des injections de rilpivirine plus cabotégravir sans traitement d'instauration par voie orale.
Le profil de sécurité global à la semaine 152 de l'étude ATLAS-2M correspondait au profil observé à la semaine 48 et à la semaine 96; aucun nouveau résultat en matière de sécurité n'a été constaté.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Effets indésirables fréquents de Vocabria/Rekambys une fois par mois par rapport au traitement standard quotidien par voie orale (TAC)
Tableau 4: Effets indésirables systémiques rapportés chez ≥1% des patients infectés par le VIH-1 et présentant une suppression virologique dans les études groupées FLAIR et ATLAS (semaine 48)

1 Le terme de douleur abdominale inclut le groupe de termes préférentiels MedDRA suivants: douleur abdominale, douleur de la partie supérieure de l'abdomen
2 Le terme d'éruption cutanée inclut le groupe de termes préférentiels MedDRA suivants: rash, rash érythémateux, rash généralisé, rash maculaire, rash maculopapuleux, rash morbilliforme, rash papuleux et rash prurigineux.
3 Le terme de pyrexie inclut le groupe de termes préférentiels MedDRA suivants: pyrexie, sensation de chaleur, hausse de la température corporelle.
TAC = traitement antirétroviral en cours
À noter que FLAIR et ATLAS étaient des études switch ouvertes (voir aussi les détails à la rubrique Efficacité clinique). Une fréquence plus élevée d'effets indésirables a été rapportée dans le bras recevant le cabotégravir et la rilpivirine, ce qui pourrait être dû soit au schéma de traitement, soit à un biais lié au plan d'étude.
Prise de poids
Selon l'analyse groupée des études FLAIR et ATLAS, la prise de poids médiane à la semaine 48 était de 1,5 kg chez les patients traités par cabotégravir plus rilpivirine et de 1,0 kg dans le groupe TAC (TAC = traitement antirétroviral en cours). La prise de poids médiane dans les études FLAIR et ATLAS était respectivement de 1,3 kg et 1,8 kg dans les bras cabotégravir plus rilpivirine et de 1,5 kg et 0,3 kg dans les bras TAC. Dans l'étude ATLAS-2M, la prise de poids médiane atteinte à la semaine 48 était de 1,0 kg dans les deux bras qui recevaient CAB+RPV en administration mensuelle ou tous les 2 mois.
Modifications des paramètres biologiques
De faibles augmentations non progressives de la bilirubine totale (sans ictère clinique) ont été observées avec le traitement par cabotégravir plus rilpivirine. Ces anomalies, considérées comme cliniquement non significatives, proviennent probablement du fait que le cabotégravir entre en compétition avec la bilirubine non conjuguée pour une voie métabolique commune (UGT1A1).
Des élévations des transaminases (ALAT/ASAT) ont été observées chez les personnes traitées par l'association cabotégravir plus rilpivirine dans les études cliniques. Ces élévations étaient principalement imputables à une hépatite virale aiguë. Un petit nombre de patients ont présenté des élévations des transaminases dont la cause suspectée était une hépatotoxicité médicamenteuse (voir Mises en garde et précautions).
Dans les études cliniques menées avec le cabotégravir et la rilpivirine, des valeurs augmentées de lipase ont été constatées. Par rapport au groupe TAC, il y a eu davantage d'augmentations de la lipase de grade 3 et 4 sous traitement par cabotégravir plus rilpivirine. Les valeurs augmentées de lipase étaient généralement asymptomatiques et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement.
Des augmentations asymptomatiques des taux de créatine phosphokinase (CPK) ont également été rapportées sous cabotégravir plus rilpivirine, essentiellement en rapport avec des efforts physiques.
Informations complémentaires pour certains groupes de patients
La sécurité et l'efficacité du cabotégravir pour les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies.
Voir l'information professionnelle de la rilpivirine pour d'autres effets indésirables médicamenteux associés à la rilpivirine.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Il n'existe à ce jour aucune expérience en matière de surdosage de Vocabria.
Traitement
On ne dispose d'aucun traitement spécifique en cas de surdosage de cabotégravir. Après un surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et faire l'objet d'une surveillance adéquate si nécessaire.
La marche à suivre dépend des exigences cliniques ou, si disponibles, des recommandations du centre d'information toxicologique compétent.
Une dialyse est probablement inefficace pour éliminer le médicament étant donné la forte liaison du cabotégravir aux protéines plasmatiques.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AJ04
Mécanisme d'action
Le cabotégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH.
Pharmacodynamique
Activité antivirale dans les cultures cellulaires
Le cabotégravir a présenté une activité antivirale contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage; les concentrations nécessaires à une réduction de 50% de la réplication virale (CE50) étaient de 0,22 nM en moyenne dans les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMCs), de 0,74 nM en moyenne dans les cellules 293T et de 0,57 nM en moyenne dans les cellules MT-4. Dans un test sur des cultures cellulaires, le cabotégravir a montré une activité antivirale contre un panel de 24 isolats cliniques de VIH-1 (trois de chacun des sous-types du groupe M (A, B, C, D, E, F et G) et trois du groupe O), avec des CE50 comprises entre 0,02 nM et 1,06 nM. Les CE50 dans les tests sur trois isolats cliniques de VIH-2 se situaient entre 0,10 nM et 0,14 nM. On ne dispose d'aucune donnée clinique concernant les patients atteints du VIH-2.
Activité antivirale en association avec d'autres principes actifs antiviraux
Aucun médicament à l'activité intrinsèque anti-VIH ne s'est comporté en antagoniste de l'activité antirétrovirale du cabotégravir (des tests in vitro ont été menés pour l'association de cabotégravir avec la rilpivirine, la lamivudine, le ténofovir et l'emtricitabine).
Effet du sérum humain et des protéines sériques
Des tests in vitro sur des cellules MT4 ont révélé une augmentation d'un facteur de 408 de la CI50 du cabotégravir en présence de sérum humain pur à 100% (méthode par extrapolation). La CI50 ajustée pour les protéines sériques (CI50-AP) a été estimée à 102 nM dans les PBMC.
Résistance in vitro
Isolement à partir du VIH-1 de type sauvage et activité contre les souches résistantes: aucun virus multipliant par plus de 10 fois la CE50 du cabotégravir n'a été observé après 112 jours en milieux de culture de la souche IIIB. Les mutations suivantes de l'intégrase (IN) ont été observées après le passage d'un virus VIH-1 de type sauvage (avec polymorphisme T124A) en présence de cabotégravir: Q146L (indice de résistance («fold change» = FC): 1,3 - 4,6), S153Y (FC: 2,8 - 8,4) et I162M (FC = 2,8). La détection de T124A susmentionnée correspond à la sélection d'un variant minoritaire préexistant n'ayant pas de sensibilité différente au cabotégravir. Aucune substitution d'acide aminé dans la région de l'intégrase n'a été sélectionnée avec la souche NL-432 (VIH-1 de type sauvage) en présence de 6,4 nM de cabotégravir jusqu'au jour 56.
Parmi les différents mutants, le FC le plus élevé a été observé pour ceux contenant la substitution Q148K ou Q148R. Les mutations E138K/Q148H ont entraîné une diminution de la sensibilité au cabotégravir d'un facteur 0,92, mais les mutations E138K/Q148K ont entraîné une diminution d'un facteur 81. Les mutations G140C/Q148R, G140S/Q148R et N155H/Q148R ont entraîné une diminution de la sensibilité au cabotégravir d'un facteur 22, 12 et 61, respectivement. La mutation N155H n'a pas modifié d'un facteur de plus de 6 la sensibilité au cabotégravir pour d'autres doubles mutants N155H.
Résistance in vivo
Dans les études de phase III groupées FLAIR et ATLAS (voir aussi rubrique Efficacité clinique), seules un petit nombre de personnes ont rempli les critères d'échec virologique confirmé (EVC), soit deux taux plasmatiques consécutifs d'ARN du VIH-1 ≥200 copies/ml après suppression à <200 copies/ml). Dans l'analyse groupée, il y a eu 7 EVC dans le bras cabotégravir plus rilpivirine (n=591, 1,2%) et 7 EVC dans le bras ayant poursuivi le traitement antirétroviral standard en cours (TAC).
Les trois cas d'EVC sous cabotégravir plus rilpivirine dans l'étude 201684 (FLAIR), pour lesquels les données de résistance étaient disponibles, étaient dus à un sous-type A1 présentant dans la séquence de l'intégrase une substitution L74I qui ne cause pas en soi une résistance aux INI. Cette substitution a été observée au début de l'étude et au moment de la suspicion d'échec virologique (SEV). En outre, deux patients sur trois qui étaient en EVC ont acquis pendant le traitement une substitution Q148R associée à une résistance aux INI, tandis qu'un patient sur trois présentait une substitution G140R associée à une sensibilité phénotypique réduite au cabotégravir. Tous les trois patients en EVC présentaient une substitution associée à une résistance à la rilpivirine (K101E, E138E/A/K/T ou E138K) et deux patients sur trois une sensibilité phénotypique réduite à la rilpivirine.
Les trois patients en EVC de l'étude 201585 (ATLAS) étaient porteurs d'un sous-type A, A1 et AG. Les deux patients en EVC ayant les sous-types A et A1 étaient porteurs d'une substitution L74I dans la séquence de l'intégrase, qui était présente dans l'ADN VIH-1 des cellules PBMC au début de l'étude et dans l'ARN du VIH-1 au moment de la SEV. Un patient sur trois en EVC était en outre porteur de la substitution N155H associée à une résistance aux INI lors de la SEV. Tous les trois patients en EVC avaient acquis pendant le traitement des substitutions associées à une résistance à la rilpivirine (E138A, E138E/K ou E138K) et présentaient une sensibilité phénotypique réduite à la rilpivirine, tandis qu'un patient sur trois présentait aussi une sensibilité phénotypique réduite au cabotégravir. Chez deux de ces trois patients en EVC, les substitutions associées à une résistance à la rilpivirine observées lors de la SEV avaient également été décelées dans l'ADN VIH-1 des PBMC à l'inclusion.
Le septième patient en EVC (étude FLAIR) n'avait jamais reçu d'injection et ne présentait pas de mutations associées à une résistance.
Les substitutions suivantes, associées à une résistance au cabotégravir injectable à action prolongée, ont été observées dans les études groupées ATLAS et FLAIR: G140R (n=1), Q148R (n=2) et N155H (n=1).
Dans l'étude de phase IIIb ATLAS-2M (voir aussi la rubrique Efficacité clinique), 10 patients ont répondu aux critères d'EVC à la semaine 48: 8 patients (1,5%) dans le bras recevant le traitement toutes les 8 semaines et 2 patients (0,4%) dans le bras traité toutes les 4 semaines. Huit participants ont répondu aux critères d'EVC avant ou à la semaine 24. Au moment de la SEV, les 10 cas d'EVC ont présenté un VIH-1 de sous-type A (n = 2), A1 (n = 2), B (n = 4), C (n = 1) ou complexe (n = 1).
À l'inclusion, 5 patients du bras traité toutes les 8 semaines étaient porteurs des mutations Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A ou E138E/A, associées à une résistance à la rilpivirine, et 1 patient était porteur d'une mutation G140G/R conférant une résistance au cabotégravir (en plus de la mutation Y188Y/F/H/L susmentionnée, associée à la résistance à la RPV). Lors de l'évaluation de la SEV dans le bras traité toutes les 8 semaines, 6 patients étaient porteurs de mutations associées à une résistance à la RPV, dont 2 patients ayant développé la mutation K101E et 1 patient la mutation E138E/K entre l'inclusion et la SEV. Chez 7 patients, le fold change (FC) de la RPV se situait entre 2,4 et 15 et était supérieur à la valeur seuil biologique. Cinq des 6 patients porteurs de substitutions associées à une résistance à la rilpivirine étaient également porteurs de substitutions associées à une résistance aux INI: N155H (2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (2). La substitution L74I conférant une résistance aux INI a été observée chez 4 patients sur 7.
Le génotypage et le phénotypage de l'intégrase ont échoué chez un patient et le phénotype du cabotégravir était indisponible pour un autre patient. Les fold changes chez les patients traités toutes les 8 semaines variaient de 0,6 et 9,1 pour le cabotégravir, de 0,8 à 2,2 pour le dolutégravir et de 0,8 à 1,7 pour le bictégravir.
Dans le bras traité toutes les 4 semaines, aucun des deux patients en EVC ne présentait de substitution associée à une résistance à la RPV ou aux INI à l'inclusion. Un patient présentait la substitution G190Q conférant une résistance aux INNTI, combinée avec le polymorphisme V189I associé aux INNTI. Lors de l'évaluation de la SEV, un patient avait développé en cours de traitement les mutations K101E + M230L, associées à une résistance à la rilpivirine, et l'autre avait conservé les substitutions associées aux INNTI G190Q + V189I en plus de l'émergence de la mutation V179V/I. Les deux patients présentaient une sensibilité réduite à la rilpivirine. Au moment de la SEV, les deux sujets étaient également porteurs de mutations associées à une résistance aux INI, soit Q148R + E138E/K, soit N155N/H, et 1 sujet présentait une sensibilité réduite au cabotégravir.
Aucun des deux n'était porteur de la substitution L74I associée aux INI. Les fold changes chez les patients traités toutes les 4 semaines étaient de 1,8 et 4,6 pour le cabotégravir, de 1,0 et 1,4 pour le dolutégravir et de 1,1 et 1,5 pour le bictégravir.
Jusqu'à la semaine 152, 13 patients ont rempli les critères d'EVC pendant la phase de maintien et de prolongation; 2 patients (bras traité toutes les 8 semaines) ont rempli les critères d'EVC depuis l'analyse en semaine 96 (voir Tableau 5). Un EVC est survenu chez 10 patients avant la semaine 48 (8 patients du bras traité toutes les 8 semaines et 2 patients du bras traité toutes les 4 semaines) et 1 patient (bras traité toutes les 8 semaines) a rempli les critères d'EVC entre la semaine 48 et la semaine 96.
Tableau 5: Pourcentage cumulé de patients ayant rempli les critères d'EVC après la visite jusqu'à la semaine 152 phase de maintien + phase de prolongation (population ITT-E): étude 207966 analyse à la semaine 152

En plus des 9 patients présentant un EVC dans le bras traité toutes les 8 semaines, 2 patients ont atteint un EVC entre la semaine 96 et la semaine 152 (voir Tableau 5). Un patient, qui a été transféré depuis l'étude 201585 après avoir reçu du CAB + RPV LA pendant 1 à 24 semaines, a rempli les critères d'EVC en semaine 112. Au début de l'étude, ce patient présentait le polymorphisme IN L74I. Au moment de la SEV, on a observé 3 mutations aux INNTI: K103N et des mutations associées à la résistance à la RPV, E138A et Y181Y/C. La mutation Q148R associée à la résistance aux INI a été mise en évidence en même temps que le polymorphisme L74I. On a observé une sensibilité phénotypique réduite à la RPV (FC=3,4) et au CAB (FC=9,5). Il s'agissait du sous-type viral A du VIH-1 au moment de la SEV. L'autre patient a atteint les critères d'EVC à la semaine 120 et ne présentait pas de mutations associées à la résistance au début de l'étude. Au moment de la SEV, on a constaté la présence des mutations E138A et M230M/L de résistance à la RPV, ainsi que de la mutation Q148R de résistance aux INI. L'analyse phénotypique a montré une sensibilité réduite à la RPV (FC=16) et au CAB (FC=3,3). Au moment de la SEV, le patient présentait des virus du sous-type B/C du VIH-1. Dans le bras traité toutes les 4 semaines, il n'y avait pas d'autres patients présentant un EVC.
Effets sur l'électrocardiogramme
Dans une étude croisée randomisée et contrôlée par placebo comportant trois intervalles, 42 sujets sains ont été randomisés dans 6 séquences aléatoires et ont reçu soit trois doses orales de placebo, soit trois doses orales de 150 mg de cabotégravir à intervalles de 12 heures (la Cmax moyenne à l'équilibre était environ 2,8, 5,4 et 5,6 fois supérieure à la dose orale de 30 mg 1x par jour, à la dose de 400 mg pour l'injection mensuelle de cabotégravir et à la dose de 600 mg pour l'injection de cabotégravir tous les 2 mois), soit une dose unique de 400 mg de moxifloxacine (contrôle actif). Après ajustement en fonction de la valeur initiale et du placebo, la variation moyenne maximale de l'intervalle QTc après correction selon la méthode de Fridericia (QTcF) était de 2,62 ms (limite supérieure de l'IC unilatéral à 90%: 5,26 ms). Le cabotégravir n'a pas causé d'allongement de l'intervalle QTc pendant la période de 24 h suivant son administration.
Efficacité clinique
Administration mensuelle
L'efficacité du cabotégravir a été évaluée dans le cadre des études de phase III FLAIR (201584) et ATLAS (201585), deux études de non-infériorité randomisées, multicentriques, contrôlées par comparateur actif, menées en ouvert et en groupes parallèles. L'analyse principale a été effectuée une fois que tous les sujets avaient effectué la dernière visite de la semaine 48 (ou arrêté l'étude prématurément).
Dans l'étude FLAIR, 629 patients infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral (ART) ont reçu pendant 20 semaines un traitement incluant le dolutégravir, un inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase, (soit l'association dolutégravir/abacavir/lamivudine, soit le dolutégravir plus 2 autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse si les sujets étaient HLA-B*5701 positifs). Les patients virosupprimés (ARN du VIH-1<50 copies/ml, n = 566) ont ensuite été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir un traitement par l'association cabotégravir plus rilpivirine ou pour poursuivre le traitement antirétroviral en cours (TAC). Les sujets randomisés pour recevoir l'association cabotégravir plus rilpivirine ont débuté le traitement par une phase orale d'une durée d'environ un mois (min. 28 jours, max. 77 jours) consistant en un comprimé de cabotégravir 30 mg plus un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour, suivie du traitement par injections de cabotégravir (mois 1: injection de 600 mg; mois 2 et suivants: injection de 400 mg) plus injections de rilpivirine (mois 1: injection de 900 mg; mois 2 et suivants: injection de 600 mg) une fois par mois sur une durée jusqu'à 96 semaines.
Dans l'étude ATLAS, 616 sujets infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, et virosupprimés depuis au moins 6 mois (taux d'ARN du VIH-1<50 copies par ml) ont également été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir l'association cabotégravir plus rilpivirine ou pour poursuivre le traitement antiviral en cours (TAC). Les sujets randomisés pour recevoir l'association cabotégravir plus rilpivirine ont débuté le traitement par une phase orale d'une durée d'environ un mois (min. 28 jours, max. 73 jours) consistant en un comprimé de cabotégravir 30 mg plus un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour, suivie du traitement par injections de cabotégravir (mois 1: injection de 600 mg; mois 2 et suivants: injection de 400 mg) et de rilpivirine (mois 1: injection de 900 mg; mois 2 et suivants: injection de 600 mg) pendant 44 semaines supplémentaires. Dans l'étude ATLAS, 50%, 17% et 33% des patients avaient reçu respectivement un INNTI, un inhibiteur de protéase (IP) ou un inhibiteur d'intégrase (INI) comme troisième agent à l'inclusion avant la randomisation. Cette répartition est restée similaire après randomisation dans le bras de contrôle (TAC).
Dans l'analyse groupée des études FLAIR et ATLAS, l'âge médian des patients du bras traité par cabotégravir plus rilpivirine était de 38 ans à l'inclusion, 27% des patients étaient de sexe féminin, 27% de type non caucasien et 7% avaient moins de 350 cellules CD4+ par mm3. Ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitement.
Le critère d'évaluation principal pour les deux études était la proportion de patients présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml à la semaine 48 (algorithme snapshot pour la population ITT-E).
Une analyse groupée des études FLAIR et ATLAS a montré la non-infériorité de l'association cabotégravir plus rilpivirine par rapport au TAC pour la proportion de sujets dont le taux plasmatique d'ARN du VIH-1 était ≥50 copies/ml à la semaine 48 (respectivement 1,9% et 1,7%). La différence ajustée entre les traitements par cabotégravir plus rilpivirine et TAC (0,2; IC à 95%: -1,4, 1,7) pour l'analyse groupée répondait au critère de non-infériorité (limite supérieure de l'IC à 95% inférieure à 4%).
Les résultats de non-infériorité déterminés dans FLAIR et ATLAS ont montré que la durée de la suppression virologique avant le début du traitement par cabotégravir plus rilpivirine (5 mois ou ≥6 mois) n'avait aucun effet sur le taux de réponse global.
Le critère d'évaluation principal et les autres résultats des études FLAIR et ATLAS à la semaine 48, incluant les résultats selon les caractéristiques principales des patients à l'inclusion, sont présentés dans les tableaux 6 et 7.
Tableau 6: Réponses virologiques obtenues avec les traitements randomisés des études FLAIR et ATLAS à 48 semaines (analyse snapshot)

* ajusté en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion.
† inclut les personnes qui ont abandonné l'étude pour cause d'efficacité ou de suppression insuffisante
N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement; IC = intervalle de confiance; CAB = cabotégravir; RPV = rilpivirine; TAC = traitement antirétroviral en cours.
Tableau 7: Proportion de patients avec un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml à la semaine 48 selon les caractéristiques principales des patients à l'inclusion (snapshot des résultats)

IMC = indice de masse corporelleIP = inhibiteur de protéaseINI = inhibiteur d'intégraseINNTI = inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse
Dans l'étude FLAIR comme dans l'étude ATLAS, les différences entre les traitements n'étaient pas cliniquement significatives, quelles que soient les caractéristiques initiales des patients (taux de CD4+, sexe, âge, origine ethnique, IMC, et classe du 3ème agent à l'inclusion).
Les participants aux deux études présentaient une suppression virologique avant le jour 1, respectivement avant la randomisation, et aucun changement cliniquement significatif du nombre de lymphocytes CD4+ par rapport à l'inclusion n'a été observé.
Semaine 96 de l'étude FLAIR
Les résultats à 96 semaines de l'étude FLAIR sont restés concordants avec ceux obtenus à 48 semaines. La proportion de patients présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml était de 3,2% dans le bras cabotégravir plus rilpivirine (n=283) comme dans le bras TAC (n=283) (différence ajustée entre les traitements par cabotégravir plus rilpivirine et TAC: 0,0; IC à 95%: -2,9, 2,9).
Semaine 124 de l'étude FLAIR, initiation du traitement directement avec l'injection (DTI)
Dans l'étude FLAIR, la sécurité et l'efficacité ont été évaluées à la semaine 124 chez des patients qui avaient pris la décision de passer de l'abacavir/dolutégravir/lamivudine à Vocabria plus rilpivirine durant la phase d'extension (à la semaine 100). Les patients avaient la possibilité de changer de traitement avec ou sans phase d'instauration par voie orale; un groupe ayant une phase d'instauration par voie orale (groupe «Oral Lead-in» (OLI)) (n = 121) et un groupe commençant directement avec les injections («Direct to Injection» (DTI)) (n = 111) ont ainsi été formés.
À la semaine 124, la proportion de patients présentant un taux d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml était de 0,8% pour le groupe ayant la phase d'instauration par voie orale et de 0,9% pour le groupe ayant directement commencé les injections.
Par ailleurs, des taux de suppression virologique comparables (ARN du VIH-1< 50 c/ml) ont été enregistrés à la semaine 124 dans le groupe DTI (110/111 [99,1%]) et dans le groupe OLI (113/121 [93,4%]).
Administration tous les 2 mois
L'efficacité et la sécurité du cabotégravir injectable administré tous les 2 mois ont été évaluées dans une étude de non-infériorité de phase IIIb randomisée, multicentrique, menée en ouvert et en groupes parallèles, l'étude ATLAS-2M (207966). L'analyse principale a été effectuée une fois que tous les patients avaient effectué la visite de la semaine 48 ou arrêté l'étude prématurément.
Dans l'étude ATLAS-2M, 1045 patients infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un ART et virosupprimés ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir un traitement par cabotégravir plus rilpivirine injectables, administré soit tous les 2 mois, soit une fois par mois.
Les patients qui recevaient initialement un traitement autre que cabotégravir/rilpivirine ont reçu un traitement d'instauration par voie orale comprenant un comprimé de cabotégravir 30 mg et un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour, pendant environ un mois (au moins 4 semaines, au maximum 85 jours). Les patients randomisés pour recevoir les injections mensuelles de cabotégravir (mois 1: injection de 600 mg; mois 2 et suivants: injection de 400 mg) et de rilpivirine (mois 1: injection de 900 mg; mois 2 et suivants: injection de 600 mg) ont reçu le traitement pendant 44 semaines supplémentaires. Les patients randomisés pour recevoir les injections tous les 2 mois de cabotégravir (injection de 600 mg aux mois 1, 2, 4 et tous les 2 mois par la suite) et de rilpivirine (injection de 900 mg aux mois 1, 2, 4 et tous les 2 mois par la suite) ont reçu le traitement pendant 44 semaines supplémentaires. Avant la randomisation, 63%, 13% et 24% des patients avaient reçu l'association cabotégravir-rilpivirine pendant respectivement 0 semaine, 1 à 24 semaines et >24 semaines.
À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 42 ans, 27% étaient des femmes, 27% étaient non caucasiens et 6% présentaient un taux de CD4+ inférieur à 350 cellules par mm3; ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitement.
Le critère d'évaluation principal de l'étude ATLAS-2M était la proportion de patients présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml à la semaine 48 (algorithme snapshot pour la population ITT-E).
Dans l'étude ATLAS-2M, l'administration de cabotégravir + rilpivirine tous les 2 mois s'est révélée non inférieure à l'administration mensuelle de cabotégravir + rilpivirine pour la proportion de patients présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml à la semaine 48 (respectivement 1,7% et 1,0%). La différence ajustée entre les traitements par cabotégravir plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et tous les mois (0,8; IC à 95%: -0,6, 2,2) répondait au critère de non-infériorité (limite supérieure de l'IC à 95% inférieure à 4%). Les résultats d'efficacité en semaine 96 et en semaine 152 correspondent aux résultats du critère d'évaluation principal de la semaine 48 (voir Tableau 8).
Tableau 8: Réponses virologiques obtenues avec les traitements randomisés de l'étude ATLAS-2M à 48, 96 et 152 semaines (analyse snapshot)

* ajusté en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion.
† inclut les personnes qui ont abandonné l'étude pour cause d'efficacité ou de suppression insuffisante
N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement; IC = intervalle de confiance
Tableau 9: Proportion de patients avec un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml à la semaine 48 selon les caractéristiques principales des patients à l'inclusion (snapshot des résultats)

IMC = indice de masse corporelle, CAB = cabotégravir, RPV = rilpivirine
Dans l'étude ATLAS-2M, les différences entre les traitements n'étaient pas cliniquement significatives concernant le critère d'évaluation principal, quelles que soient les caractéristiques des patients à l'inclusion (taux de CD4+, sexe, origine ethnique, IMC, âge et exposition antérieure à cabotégravir/rilpivirine).
Analyse post-hoc – Facteurs associés à l'échec virologique
Dans les analyses multivariées (AMV) des études de phase III groupées (ATLAS jusqu'à la semaine 96, FLAIR jusqu'à la semaine 124 et ATLAS-2M jusqu'à la semaine 152), l'influence de différents facteurs sur le risque d'échec virologique confirmé (EVC) a été examinée. L'analyse des caractéristiques présentes à l'inclusion (baseline factor analysis – BFA) a examiné les caractéristiques virologiques et les caractéristiques des participants à l'inclusion et le schéma d'administration (toutes les 4 semaines ou toutes les 8 semaines). Les AMV englobaient les caractéristiques présentes à l'inclusion et prenaient en compte les concentrations plasmatiques du principe actif prévues d'après la ligne initiale en cas d'EVC, à l'aide de modèles de régression comportant une procédure de sélection de variables. Après un total de 4291 personnes-années, le taux d'incidence non ajusté de l'EVC était de 0,54 pour 100 personnes-années; 23 EVC ont été signalés (1,4% sur 1651 personnes dans ces études).
La BFA a montré que les mutations de résistance à la rilpivirine (rapport des taux d'incidence RTI=21,65; p<0,0001), le sous-type A6/A1 du VIH-1 (RTI=12,87; p<0,0001) et l'indice de masse corporelle (RTI=1,09 pour 1 unité d'augmentation, p=0,04; RTI=3,97 de ≥30 kg/m2, p=0,01) étaient liés à l'EVC. D'autres variables, incluant le schéma d'administration toutes les 4 semaines ou toutes les 8 semaines, le sexe féminin ou les mutations résistantes au CAB/aux INI n'étaient pas significativement associées à un EVC. Une combinaison d'au moins deux des caractéristiques principales suivantes présentes à l'inclusion a été associée à un risque accru d'EVC: des mutations de résistance à la rilpivirine, le sous-type A6/A1 du VIH-1 ou un IMC ≥30 kg/m2 (voir Tableau 10).
Tableau 10: Résultats virologiques selon la présence des caractéristiques principales à l'inclusion: mutations associées à une résistance à la rilpivirine, sous-type A6/A11 et IMC ≥30 kg/m2

1 Classification du sous-type A1 ou A6 du VIH-1 basée sur le panel de la Bibliothèque nationale de Los Alamos issu de la base de données de séquences du VIH (juin 2020)
2 Basé sur l'algorithme snapshot d'ARN <50 copies/ml de la FDA à la semaine 48 pour ATLAS, à la semaine 124 pour FLAIR et à la semaine 152 pour ATLAS-2M.
3 Défini par deux mesures consécutives d'ARN du VIH >200 copies/ml.
4 Valeur prédictive positive (VPP): <2%; valeur prédictive négative (VPN): 98,5%; sensibilité: 34,8%; spécificité: 71,9%
5 VPP: 19,3%; VPN: 99,1%; sensibilité: 47,8%; spécificité: 96,7%
6 Ensemble de données d'analyse avec toutes les covariables non manquantes pour les caractéristiques à l'inclusion (sur un total de 1651 personnes).
7 Ensemble de données d'analyse avec toutes les covariables non manquantes pour la modélisation multivariable, y compris les concentrations de médicaments.
Chez les patients présentant au moins deux de ces facteurs de risque, le pourcentage de sujets qui avaient un EVC était supérieur à celui observé chez les patients ne présentant aucun facteur de risque ou un seul. Ainsi, on a observé un EVC chez 6/24 patients [25,0%, IC à 95% (9,8%; 46,7%)] ayant reçu le schéma d'administration toutes les 8 semaines et chez 5/33 patients [15,2%, IC à 95% (5,1%; 31,9%)] ayant reçu le schéma d'administration toutes les 4 semaines.
Traitement oral de transition par d'autres TAR
Une analyse rétrospective de données regroupées issues de 3 études cliniques (FLAIR, ATLAS-2M et LATTE-2/étude 200056) a inclus 29 patients, qui ont reçu un traitement oral de transition pendant une durée moyenne de 59 jours (25e et 75e percentiles 53-135) avec un TAR autre que Vocabria plus rilpivirine (autre traitement oral de transition) pendant le traitement par injections intramusculaires (i.m.) de Vocabria plus rilpivirine à libération prolongée (LA). L'âge médian des patients était de 32 ans; 14% étaient de sexe féminin; 31% n'étaient pas caucasiens, 97% recevaient un traitement à base d'inhibiteurs de l'intégrase (INI) en tant qu'autre traitement oral de transition; 41% recevaient un INNTI dans le cadre de leur autre traitement oral de transition (dont de la rilpivirine dans 11 cas sur 12) et 62% recevaient un INTI. Trois patients ont interrompu le traitement pendant la phase de traitement oral de transition ou juste après pour des raisons non relatives à la sécurité. Dans la majorité des cas (≥96%), la suppression virale (ARN plasmatique du VIH-1<50 copies/ml) a pu être maintenue. Lors de la transition par un autre traitement oral de transition et pendant la phase suivant l'autre traitement oral de transition (jusqu'à 2 injections de Vocabria plus rilpivirine après le traitement oral de transition), aucun cas d'EVC (ARN plasmatique du VIH-1 ≥200 copies/ml) n'a été observé.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du cabotégravir sont similaires chez les sujets sains volontaires et les patients infectés par le VIH. La variabilité de la pharmacocinétique est modérée. Dans des études de phase I chez des volontaires sains, la variabilité intraindividuelle (CVb%) de l'ASC, de la Cmax et de la Ctau se situait entre 26% et 34% chez les sujets sains et entre 28% et 56% chez les sujets infectés par le VIH-1. La variabilité intra-individuelle (CVw%) est plus faible que la variabilité inter-individuelle.
Absorption
Le cabotégravir est rapidement absorbé après administration par voie orale, avec un Tmax médian de 3 heures après la prise sous forme de comprimés. La linéarité de la pharmacocinétique du cabotégravir dépend de la dose et de la forme galénique. Après administration orale de 5 mg à 60 mg sous forme de comprimés, le cabotégravir a présenté une pharmacocinétique proportionnelle ou légèrement moins que proportionnelle à la dose. L'état d'équilibre pharmacocinétique (steady state) est atteint en 7 jours après administration du cabotégravir une fois par jour.
Le cabotégravir peut être pris au cours ou en dehors des repas, la prise d'aliments augmentant le degré d'absorption. La biodisponibilité du cabotégravir ne dépend pas de la teneur en graisses du repas: des repas riches en graisses augmentent l'ASC (0-∞) et la Cmax de 14% chacune par rapport à la prise à jeun. Ces augmentations ne sont pas cliniquement significatives.
La biodisponibilité absolue du cabotégravir n'a pas été déterminée.
Distribution
D'après les données in vitro, le cabotégravir se lie fortement (à env. >99%) aux protéines plasmatiques humaines. Suite à l'administration orale de comprimés de cabotégravir, le volume apparent moyen de distribution (Vz/F) du cabotégravir dans le plasma était de 12,3 l. Chez l'être humain, les volumes de distribution du compartiment central (Vc/F) et du compartiment périphérique (Vp/F) du cabotégravir plasmatique ont été estimés respectivement à 5,27 l et 2,43 l. Ces estimations des volumes de distribution, et l'hypothèse selon laquelle la valeur de F serait élevée semblent indiquer qu'une fraction du cabotégravir est distribuée dans le milieu extracellulaire.
Le cabotégravir est décelable dans les voies génitales féminines et masculines. Après injection intramusculaire unique de 400 mg de cabotégravir, les rapports de concentration médians entre les tissus cervicaux ou vaginaux et le plasma variaient entre 0,16 et 0,28 lorsqu'ils étaient mesurés 4, 8 et 12 semaines après l'administration; cette valeur était ≤0,08 pour le rapport de concentration médian entre les tissus rectaux et le plasma.
Le cabotégravir est décelable dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez des patients infectés par le VIH et traités par des injections de cabotégravir et de rilpivirine, le rapport entre les concentrations de cabotégravir dans le LCR et dans le plasma [valeur médiane] (n = 16) à l'état d'équilibre (après administration mensuelle ou tous les 2 mois) était de 0,003 (intervalle: de 0,002 à 0,004) une semaine après l'injection de cabotégravir. Après atteinte de concentrations thérapeutiques de cabotégravir dans le LCR, les taux d'ARN du VIH-1 mesurés dans le LCR (n = 16) étaient <50 copies/ml chez 16 personnes (100% des patients) et <2 copies/ml d'ARN du VIH-1 chez 15 patients (94%). Au même moment, les taux d'ARN du VIH-1 mesurés dans le plasma (n = 18) étaient <50 copies/ml chez 18 personnes (100% des patients) et <2 copies/ml d'ARN du VIH-1 chez 12 patients (66,7%).
Métabolisme
Le cabotégravir est principalement métabolisé par l'UGT1A1 et dans une moindre mesure par l'UGT1A9. Le cabotégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma; il représente >90% du radiocarbone plasmatique total. Après administration orale, le cabotégravir est principalement éliminé par métabolisation chez l'être humain; l'élimination rénale du principe actif inchangé est faible (<1% de la dose). Quarante-sept pour cent de la dose totale administrée par voie orale sont excrétés sous forme inchangée dans les fèces. On ignore dans quelle mesure cela est dû à la non-absorption du principe actif ou à l'excrétion biliaire du glucuronoconjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. La présence du cabotégravir a été décelée dans des échantillons de bile duodénale. Le métabolite glucuronoconjugué était également présent dans certains échantillons, mais pas dans tous. Vingt-sept pour cent de la dose totale administrée par voie orale sont excrétés dans l'urine, principalement sous la forme d'un glucuronoconjugué (75% de la substance radioactive retrouvée dans l'urine; 20% de la dose totale).
Élimination
D'après des analyses pharmacocinétiques de population, le cabotégravir administré par voie orale à des sujets sains a une demi-vie terminale moyenne de 41 h et une clairance apparente (CL/F) de 0,21 l par heure.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe
Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement significative du sexe sur l'exposition au cabotégravir, si bien qu'aucune adaptation posologique en fonction du sexe n'est nécessaire.
Groupe ethnique
Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement significative de l'origine ethnique sur l'exposition au cabotégravir. Par conséquent, aucune adaptation posologique en fonction de l'origine ethnique n'est nécessaire.
IMC
Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement pertinente de l'IMC sur l'exposition au cabotégravir, si bien qu'aucune adaptation posologique en fonction de l'IMC n'est nécessaire (voir Efficacité clinique).
Patients co-infectés par le VHB ou le VHC
On ne dispose que de données très limitées sur le cabotégravir chez les personnes co-infectées par le VHC. Aucune donnée n'est disponible sur le cabotégravir chez les personnes co-infectées par le VHB.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune différence pharmacocinétique d'importance clinique n'a été observée entre les patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique et les personnes appariées ayant une fonction hépatique normale. Aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction hépatique (score de Child-Pugh A ou B). L'effet de troubles sévères de la fonction hépatique (score de Child-Pugh C) sur la pharmacocinétique du cabotégravir n'a pas été étudié.
Troubles de la fonction rénale
Aucune différence pharmacocinétique d'importance clinique n'a été observée entre les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine ≥15 à <30 ml/min et non dialysés) et les personnes appariées ayant une fonction rénale normale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant de troubles légers, modérés ou sévères de la fonction rénale. Le cabotégravir n'a pas été étudié chez des patients dialysés.
Patients âgés
Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré d'influence cliniquement pertinente de l'âge sur l'exposition au cabotégravir.
Les données pharmacocinétiques du cabotégravir chez les personnes de plus de 65 ans sont limitées.
Polymorphismes génétiques
Selon une méta-analyse de données recueillies auprès de sujets sains et de sujets infectés par le VIH, l'ASC, la Cmax et la Ctau du cabotégravir à l'état d'équilibre des sujets infectés par le VIH porteurs de génotypes de l'UGT1A1 associés à un métabolisme lent du cabotégravir ont été multipliées par un facteur 1,2 après administration de cabotégravir injectable versus 1,38 en moyenne après administration de la forme orale. Ceci concorde avec l'augmentation d'un facteur 1,3 à 1,5 en moyenne de l'ASC, de la Cmax et de la Ctau à l'état d'équilibre du cabotégravir, mesurée à la fois chez les personnes saines et les personnes infectées par le VIH après administration de la forme orale. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Les polymorphismes de l'UGT1A9 n'étaient pas associés à des divergences des propriétés pharmacocinétiques du cabotégravir. En conséquence, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les personnes présentant des polymorphismes de l'UGT1A1 ou de l'UGT1A9.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
L'effet d'un traitement prolongé par des doses élevées de cabotégravir a été évalué dans le cadre d'études de toxicité comportant l'administration orale de doses répétées à des rats (26 semaines) et à des singes (39 semaines). Aucun effet indésirable lié au médicament n'a été observé chez les rats ou les singes traités par des doses orales de cabotégravir allant respectivement jusqu'à 1000 mg/kg/jour, soit 27 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée [DMRH] de 30 mg par voie orale, ou 500 mg/kg/jour, correspondant à 3,7 fois la DMRH de 30 mg par voie orale.
Dans l'étude de toxicité orale menée sur 14 jours chez des singes, une dose de 1000 mg/kg/jour a été mal tolérée et a entraîné l'apparition de symptômes gastro-intestinaux (perte de poids, vomissement, selles molles/aqueuses et déshydratation modérée à sévère).
Dans l'étude de toxicité orale sur 28 jours chez des singes, l'exposition au cabotégravir à la fin de l'étude à une posologie de 500 mg/kg/jour se situait à un niveau aussi élevé que dans l'étude menée sur 14 jours à une posologie de 1000 mg/kg/jour. Cela indique que l'intolérance gastro-intestinale observée dans l'étude sur 14 jours était imputable à la voie d'administration orale et non à une toxicité systémique.
Dans une étude sur 3 mois menée chez le rat, le cabotégravir administré par injection sous-cutanée mensuelle (jusqu'à 100 mg/kg/dose), par injection intramusculaire mensuelle (jusqu'à 75 mg/kg/dose) ou par injection sous-cutanée hebdomadaire (100 mg/kg/dose) (>30 fois l'exposition humaine à la DMRH de 400 mg par voie IM) n'a entraîné aucun effet indésirable systémique ni aucun effet toxique sur les organes cibles. Chez des animaux auxquels on avait donné des doses de 75 mg/kg (en injections IM mensuelles, soit >30 fois l'exposition humaine à la DMRH de 400 mg par voie IM), des réactions inflammatoires locales (érythèmes et œdèmes, classés comme très légers à sévères) ont été constatées. Les résultats d'examen histologique liés au traitement se limitaient à des inflammations granulomateuses et à des infiltrations de cellules inflammatoires mixtes aux sites d'injection, accompagnées d'altérations macroscopiques correspondantes.
Mutagénicité et carcinogénicité
Le cabotégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans un test in vivo du micronoyau chez les rongeurs. Dans des expérimentations animales au long cours, le cabotégravir n'a pas eu d'effet carcinogène à des doses correspondant chez la souris à ~7 fois et chez le rat à ~26 fois la DMRH de 30 mg par voie orale.
Toxicité sur la reproduction
Aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs mâles ou femelles ou la spermatogénèse n'a été constaté chez le rat après administration orale de 1000 mg/kg/jour de cabotégravir (>25 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée chez l'humain [DMRH] de 30 mg par voie orale) sur une durée allant jusqu'à 26 semaines, et le cabotégravir n'a pas montré d'effets fonctionnels sur le comportement sexuel ou la fertilité de rats mâles et femelles.
Dans des études sur le développement embryo-fœtal, aucun effet tératogène n'a été observé après administration orale de cabotégravir à des rates et des lapines gravides à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour ou 2000 mg/kg/jour (>30 fois ou 0,66 fois l'exposition humaine à la DMRH de 30 mg par voie orale).
Une diminution du poids fœtal a été constatée après césarienne chez les rates à des doses de 1000 mg/kg/jour; toutefois, comme aucun effet reproductible sur le poids de naissance ou la croissance postnatale et le développement des petits nés par voie naturelle n'a été constaté à cette dose, cet effet observé sur les fœtus n'a pas été considéré comme préjudiciable. On a pu montrer que le cabotégravir traverse la barrière placentaire de rates gravides et peut être décelé dans les tissus fœtaux. Dans des études prénatales et postnatales (PPN) chez le rat, le cabotégravir à la dose de 1000 mg/kg/jour a été associé de façon reproductible à un retard de la mise bas, à une augmentation de la mortalité à la naissance et de la mortalité néonatale. Aucun effet n'a été observé sur la survie des fœtus nés par césarienne. À la dose plus faible de 5 mg/kg/jour (env. 14 fois l'exposition humaine à la DMRH de 30 mg par voie orale), le cabotégravir n'a pas été associé à un retard de la mise bas ou à une mortalité néonatale.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67669 (Swissmedic)

Présentation

Vocabria: 30 comprimés pelliculés (A)

Titulaire de l’autorisation

ViiV Healthcare GmbH, Münchenbuchsee

Mise à jour de l’information

Février 2025