Propriétés/Effets

Code ATC
J05AJ04
Mécanisme d'action
Le cabotégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH.
Pharmacodynamique
Activité antivirale dans les cultures cellulaires
Le cabotégravir a présenté une activité antivirale contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage; les concentrations nécessaires à une réduction de 50% de la réplication virale (CE50) étaient de 0,22 nM en moyenne dans les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMCs), de 0,74 nM en moyenne dans les cellules 293T et de 0,57 nM en moyenne dans les cellules MT-4. Dans un test sur des cultures cellulaires, le cabotégravir a montré une activité antivirale contre un panel de 24 isolats cliniques de VIH-1 (trois de chacun des sous-types du groupe M (A, B, C, D, E, F et G) et trois du groupe O), avec des CE50 comprises entre 0,02 nM et 1,06 nM. Les CE50 dans les tests sur trois isolats cliniques de VIH-2 se situaient entre 0,10 nM et 0,14 nM. On ne dispose d'aucune donnée clinique concernant les patients atteints du VIH-2.
Activité antivirale en association avec d'autres principes actifs antiviraux
Aucun médicament à l'activité intrinsèque anti-VIH ne s'est comporté en antagoniste de l'activité antirétrovirale du cabotégravir (des tests in vitro ont été menés pour l'association de cabotégravir avec la rilpivirine, la lamivudine, le ténofovir et l'emtricitabine).
Effet du sérum humain et des protéines sériques
Des tests in vitro sur des cellules MT4 ont révélé une augmentation d'un facteur de 408 de la CI50 du cabotégravir en présence de sérum humain pur à 100% (méthode par extrapolation). La CI50 ajustée pour les protéines sériques (CI50-AP) a été estimée à 102 nM dans les PBMC.
Résistance in vitro
Isolement à partir du VIH-1 de type sauvage et activité contre les souches résistantes: aucun virus multipliant par plus de 10 fois la CE50 du cabotégravir n'a été observé après 112 jours en milieux de culture de la souche IIIB. Les mutations suivantes de l'intégrase (IN) ont été observées après le passage d'un virus VIH-1 de type sauvage (avec polymorphisme T124A) en présence de cabotégravir: Q146L (indice de résistance («fold change» = FC): 1,3 - 4,6), S153Y (FC: 2,8 - 8,4) et I162M (FC = 2,8). La détection de T124A susmentionnée correspond à la sélection d'un variant minoritaire préexistant n'ayant pas de sensibilité différente au cabotégravir. Aucune substitution d'acide aminé dans la région de l'intégrase n'a été sélectionnée avec la souche NL-432 (VIH-1 de type sauvage) en présence de 6,4 nM de cabotégravir jusqu'au jour 56.
Parmi les différents mutants, le FC le plus élevé a été observé pour ceux contenant la substitution Q148K ou Q148R. Les mutations E138K/Q148H ont entraîné une diminution de la sensibilité au cabotégravir d'un facteur 0,92, mais les mutations E138K/Q148K ont entraîné une diminution d'un facteur 81. Les mutations G140C/Q148R, G140S/Q148R et N155H/Q148R ont entraîné une diminution de la sensibilité au cabotégravir d'un facteur 22, 12 et 61, respectivement. La mutation N155H n'a pas modifié d'un facteur de plus de 6 la sensibilité au cabotégravir pour d'autres doubles mutants N155H.
Résistance in vivo
Dans les études de phase III groupées FLAIR et ATLAS (voir aussi rubrique Efficacité clinique), seules un petit nombre de personnes ont rempli les critères d'échec virologique confirmé (EVC), soit deux taux plasmatiques consécutifs d'ARN du VIH-1 ≥200 copies/ml après suppression à <200 copies/ml). Dans l'analyse groupée, il y a eu 7 EVC dans le bras cabotégravir plus rilpivirine (n=591, 1,2%) et 7 EVC dans le bras ayant poursuivi le traitement antirétroviral standard en cours (TAC).
Les trois cas d'EVC sous cabotégravir plus rilpivirine dans l'étude 201684 (FLAIR), pour lesquels les données de résistance étaient disponibles, étaient dus à un sous-type A1 présentant dans la séquence de l'intégrase une substitution L74I qui ne cause pas en soi une résistance aux INI. Cette substitution a été observée au début de l'étude et au moment de la suspicion d'échec virologique (SEV). En outre, deux patients sur trois qui étaient en EVC ont acquis pendant le traitement une substitution Q148R associée à une résistance aux INI, tandis qu'un patient sur trois présentait une substitution G140R associée à une sensibilité phénotypique réduite au cabotégravir. Tous les trois patients en EVC présentaient une substitution associée à une résistance à la rilpivirine (K101E, E138E/A/K/T ou E138K) et deux patients sur trois une sensibilité phénotypique réduite à la rilpivirine.
Les trois patients en EVC de l'étude 201585 (ATLAS) étaient porteurs d'un sous-type A, A1 et AG. Les deux patients en EVC ayant les sous-types A et A1 étaient porteurs d'une substitution L74I dans la séquence de l'intégrase, qui était présente dans l'ADN VIH-1 des cellules PBMC au début de l'étude et dans l'ARN du VIH-1 au moment de la SEV. Un patient sur trois en EVC était en outre porteur de la substitution N155H associée à une résistance aux INI lors de la SEV. Tous les trois patients en EVC avaient acquis pendant le traitement des substitutions associées à une résistance à la rilpivirine (E138A, E138E/K ou E138K) et présentaient une sensibilité phénotypique réduite à la rilpivirine, tandis qu'un patient sur trois présentait aussi une sensibilité phénotypique réduite au cabotégravir. Chez deux de ces trois patients en EVC, les substitutions associées à une résistance à la rilpivirine observées lors de la SEV avaient également été décelées dans l'ADN VIH-1 des PBMC à l'inclusion.
Le septième patient en EVC (étude FLAIR) n'avait jamais reçu d'injection et ne présentait pas de mutations associées à une résistance.
Les substitutions suivantes, associées à une résistance au cabotégravir injectable à action prolongée, ont été observées dans les études groupées ATLAS et FLAIR: G140R (n=1), Q148R (n=2) et N155H (n=1).
Dans l'étude de phase IIIb ATLAS-2M (voir aussi la rubrique Efficacité clinique), 10 patients ont répondu aux critères d'EVC à la semaine 48: 8 patients (1,5%) dans le bras recevant le traitement toutes les 8 semaines et 2 patients (0,4%) dans le bras traité toutes les 4 semaines. Huit participants ont répondu aux critères d'EVC avant ou à la semaine 24. Au moment de la SEV, les 10 cas d'EVC ont présenté un VIH-1 de sous-type A (n = 2), A1 (n = 2), B (n = 4), C (n = 1) ou complexe (n = 1).
À l'inclusion, 5 patients du bras traité toutes les 8 semaines étaient porteurs des mutations Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A ou E138E/A, associées à une résistance à la rilpivirine, et 1 patient était porteur d'une mutation G140G/R conférant une résistance au cabotégravir (en plus de la mutation Y188Y/F/H/L susmentionnée, associée à la résistance à la RPV). Lors de l'évaluation de la SEV dans le bras traité toutes les 8 semaines, 6 patients étaient porteurs de mutations associées à une résistance à la RPV, dont 2 patients ayant développé la mutation K101E et 1 patient la mutation E138E/K entre l'inclusion et la SEV. Chez 7 patients, le fold change (FC) de la RPV se situait entre 2,4 et 15 et était supérieur à la valeur seuil biologique. Cinq des 6 patients porteurs de substitutions associées à une résistance à la rilpivirine étaient également porteurs de substitutions associées à une résistance aux INI: N155H (2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (2). La substitution L74I conférant une résistance aux INI a été observée chez 4 patients sur 7.
Le génotypage et le phénotypage de l'intégrase ont échoué chez un patient et le phénotype du cabotégravir était indisponible pour un autre patient. Les fold changes chez les patients traités toutes les 8 semaines variaient de 0,6 et 9,1 pour le cabotégravir, de 0,8 à 2,2 pour le dolutégravir et de 0,8 à 1,7 pour le bictégravir.
Dans le bras traité toutes les 4 semaines, aucun des deux patients en EVC ne présentait de substitution associée à une résistance à la RPV ou aux INI à l'inclusion. Un patient présentait la substitution G190Q conférant une résistance aux INNTI, combinée avec le polymorphisme V189I associé aux INNTI. Lors de l'évaluation de la SEV, un patient avait développé en cours de traitement les mutations K101E + M230L, associées à une résistance à la rilpivirine, et l'autre avait conservé les substitutions associées aux INNTI G190Q + V189I en plus de l'émergence de la mutation V179V/I. Les deux patients présentaient une sensibilité réduite à la rilpivirine. Au moment de la SEV, les deux sujets étaient également porteurs de mutations associées à une résistance aux INI, soit Q148R + E138E/K, soit N155N/H, et 1 sujet présentait une sensibilité réduite au cabotégravir.
Aucun des deux n'était porteur de la substitution L74I associée aux INI. Les fold changes chez les patients traités toutes les 4 semaines étaient de 1,8 et 4,6 pour le cabotégravir, de 1,0 et 1,4 pour le dolutégravir et de 1,1 et 1,5 pour le bictégravir.
Jusqu'à la semaine 152, 13 patients ont rempli les critères d'EVC pendant la phase de maintien et de prolongation; 2 patients (bras traité toutes les 8 semaines) ont rempli les critères d'EVC depuis l'analyse en semaine 96 (voir Tableau 5). Un EVC est survenu chez 10 patients avant la semaine 48 (8 patients du bras traité toutes les 8 semaines et 2 patients du bras traité toutes les 4 semaines) et 1 patient (bras traité toutes les 8 semaines) a rempli les critères d'EVC entre la semaine 48 et la semaine 96.
Tableau 5: Pourcentage cumulé de patients ayant rempli les critères d'EVC après la visite jusqu'à la semaine 152 phase de maintien + phase de prolongation (population ITT-E): étude 207966 analyse à la semaine 152

En plus des 9 patients présentant un EVC dans le bras traité toutes les 8 semaines, 2 patients ont atteint un EVC entre la semaine 96 et la semaine 152 (voir Tableau 5). Un patient, qui a été transféré depuis l'étude 201585 après avoir reçu du CAB + RPV LA pendant 1 à 24 semaines, a rempli les critères d'EVC en semaine 112. Au début de l'étude, ce patient présentait le polymorphisme IN L74I. Au moment de la SEV, on a observé 3 mutations aux INNTI: K103N et des mutations associées à la résistance à la RPV, E138A et Y181Y/C. La mutation Q148R associée à la résistance aux INI a été mise en évidence en même temps que le polymorphisme L74I. On a observé une sensibilité phénotypique réduite à la RPV (FC=3,4) et au CAB (FC=9,5). Il s'agissait du sous-type viral A du VIH-1 au moment de la SEV. L'autre patient a atteint les critères d'EVC à la semaine 120 et ne présentait pas de mutations associées à la résistance au début de l'étude. Au moment de la SEV, on a constaté la présence des mutations E138A et M230M/L de résistance à la RPV, ainsi que de la mutation Q148R de résistance aux INI. L'analyse phénotypique a montré une sensibilité réduite à la RPV (FC=16) et au CAB (FC=3,3). Au moment de la SEV, le patient présentait des virus du sous-type B/C du VIH-1. Dans le bras traité toutes les 4 semaines, il n'y avait pas d'autres patients présentant un EVC.
Effets sur l'électrocardiogramme
Dans une étude croisée randomisée et contrôlée par placebo comportant trois intervalles, 42 sujets sains ont été randomisés dans 6 séquences aléatoires et ont reçu soit trois doses orales de placebo, soit trois doses orales de 150 mg de cabotégravir à intervalles de 12 heures (la Cmax moyenne à l'équilibre était environ 2,8, 5,4 et 5,6 fois supérieure à la dose orale de 30 mg 1x par jour, à la dose de 400 mg pour l'injection mensuelle de cabotégravir et à la dose de 600 mg pour l'injection de cabotégravir tous les 2 mois), soit une dose unique de 400 mg de moxifloxacine (contrôle actif). Après ajustement en fonction de la valeur initiale et du placebo, la variation moyenne maximale de l'intervalle QTc après correction selon la méthode de Fridericia (QTcF) était de 2,62 ms (limite supérieure de l'IC unilatéral à 90%: 5,26 ms). Le cabotégravir n'a pas causé d'allongement de l'intervalle QTc pendant la période de 24 h suivant son administration.
Efficacité clinique
Administration mensuelle
L'efficacité du cabotégravir a été évaluée dans le cadre des études de phase III FLAIR (201584) et ATLAS (201585), deux études de non-infériorité randomisées, multicentriques, contrôlées par comparateur actif, menées en ouvert et en groupes parallèles. L'analyse principale a été effectuée une fois que tous les sujets avaient effectué la dernière visite de la semaine 48 (ou arrêté l'étude prématurément).
Dans l'étude FLAIR, 629 patients infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral (ART) ont reçu pendant 20 semaines un traitement incluant le dolutégravir, un inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase, (soit l'association dolutégravir/abacavir/lamivudine, soit le dolutégravir plus 2 autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse si les sujets étaient HLA-B*5701 positifs). Les patients virosupprimés (ARN du VIH-1<50 copies/ml, n = 566) ont ensuite été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir un traitement par l'association cabotégravir plus rilpivirine ou pour poursuivre le traitement antirétroviral en cours (TAC). Les sujets randomisés pour recevoir l'association cabotégravir plus rilpivirine ont débuté le traitement par une phase orale d'une durée d'environ un mois (min. 28 jours, max. 77 jours) consistant en un comprimé de cabotégravir 30 mg plus un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour, suivie du traitement par injections de cabotégravir (mois 1: injection de 600 mg; mois 2 et suivants: injection de 400 mg) plus injections de rilpivirine (mois 1: injection de 900 mg; mois 2 et suivants: injection de 600 mg) une fois par mois sur une durée jusqu'à 96 semaines.
Dans l'étude ATLAS, 616 sujets infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, et virosupprimés depuis au moins 6 mois (taux d'ARN du VIH-1<50 copies par ml) ont également été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir l'association cabotégravir plus rilpivirine ou pour poursuivre le traitement antiviral en cours (TAC). Les sujets randomisés pour recevoir l'association cabotégravir plus rilpivirine ont débuté le traitement par une phase orale d'une durée d'environ un mois (min. 28 jours, max. 73 jours) consistant en un comprimé de cabotégravir 30 mg plus un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour, suivie du traitement par injections de cabotégravir (mois 1: injection de 600 mg; mois 2 et suivants: injection de 400 mg) et de rilpivirine (mois 1: injection de 900 mg; mois 2 et suivants: injection de 600 mg) pendant 44 semaines supplémentaires. Dans l'étude ATLAS, 50%, 17% et 33% des patients avaient reçu respectivement un INNTI, un inhibiteur de protéase (IP) ou un inhibiteur d'intégrase (INI) comme troisième agent à l'inclusion avant la randomisation. Cette répartition est restée similaire après randomisation dans le bras de contrôle (TAC).
Dans l'analyse groupée des études FLAIR et ATLAS, l'âge médian des patients du bras traité par cabotégravir plus rilpivirine était de 38 ans à l'inclusion, 27% des patients étaient de sexe féminin, 27% de type non caucasien et 7% avaient moins de 350 cellules CD4+ par mm3. Ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitement.
Le critère d'évaluation principal pour les deux études était la proportion de patients présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml à la semaine 48 (algorithme snapshot pour la population ITT-E).
Une analyse groupée des études FLAIR et ATLAS a montré la non-infériorité de l'association cabotégravir plus rilpivirine par rapport au TAC pour la proportion de sujets dont le taux plasmatique d'ARN du VIH-1 était ≥50 copies/ml à la semaine 48 (respectivement 1,9% et 1,7%). La différence ajustée entre les traitements par cabotégravir plus rilpivirine et TAC (0,2; IC à 95%: -1,4, 1,7) pour l'analyse groupée répondait au critère de non-infériorité (limite supérieure de l'IC à 95% inférieure à 4%).
Les résultats de non-infériorité déterminés dans FLAIR et ATLAS ont montré que la durée de la suppression virologique avant le début du traitement par cabotégravir plus rilpivirine (5 mois ou ≥6 mois) n'avait aucun effet sur le taux de réponse global.
Le critère d'évaluation principal et les autres résultats des études FLAIR et ATLAS à la semaine 48, incluant les résultats selon les caractéristiques principales des patients à l'inclusion, sont présentés dans les tableaux 6 et 7.
Tableau 6: Réponses virologiques obtenues avec les traitements randomisés des études FLAIR et ATLAS à 48 semaines (analyse snapshot)

* ajusté en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion.
† inclut les personnes qui ont abandonné l'étude pour cause d'efficacité ou de suppression insuffisante
N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement; IC = intervalle de confiance; CAB = cabotégravir; RPV = rilpivirine; TAC = traitement antirétroviral en cours.
Tableau 7: Proportion de patients avec un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml à la semaine 48 selon les caractéristiques principales des patients à l'inclusion (snapshot des résultats)

IMC = indice de masse corporelleIP = inhibiteur de protéaseINI = inhibiteur d'intégraseINNTI = inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse
Dans l'étude FLAIR comme dans l'étude ATLAS, les différences entre les traitements n'étaient pas cliniquement significatives, quelles que soient les caractéristiques initiales des patients (taux de CD4+, sexe, âge, origine ethnique, IMC, et classe du 3ème agent à l'inclusion).
Les participants aux deux études présentaient une suppression virologique avant le jour 1, respectivement avant la randomisation, et aucun changement cliniquement significatif du nombre de lymphocytes CD4+ par rapport à l'inclusion n'a été observé.
Semaine 96 de l'étude FLAIR
Les résultats à 96 semaines de l'étude FLAIR sont restés concordants avec ceux obtenus à 48 semaines. La proportion de patients présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml était de 3,2% dans le bras cabotégravir plus rilpivirine (n=283) comme dans le bras TAC (n=283) (différence ajustée entre les traitements par cabotégravir plus rilpivirine et TAC: 0,0; IC à 95%: -2,9, 2,9).
Semaine 124 de l'étude FLAIR, initiation du traitement directement avec l'injection (DTI)
Dans l'étude FLAIR, la sécurité et l'efficacité ont été évaluées à la semaine 124 chez des patients qui avaient pris la décision de passer de l'abacavir/dolutégravir/lamivudine à Vocabria plus rilpivirine durant la phase d'extension (à la semaine 100). Les patients avaient la possibilité de changer de traitement avec ou sans phase d'instauration par voie orale; un groupe ayant une phase d'instauration par voie orale (groupe «Oral Lead-in» (OLI)) (n = 121) et un groupe commençant directement avec les injections («Direct to Injection» (DTI)) (n = 111) ont ainsi été formés.
À la semaine 124, la proportion de patients présentant un taux d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml était de 0,8% pour le groupe ayant la phase d'instauration par voie orale et de 0,9% pour le groupe ayant directement commencé les injections.
Par ailleurs, des taux de suppression virologique comparables (ARN du VIH-1< 50 c/ml) ont été enregistrés à la semaine 124 dans le groupe DTI (110/111 [99,1%]) et dans le groupe OLI (113/121 [93,4%]).
Administration tous les 2 mois
L'efficacité et la sécurité du cabotégravir injectable administré tous les 2 mois ont été évaluées dans une étude de non-infériorité de phase IIIb randomisée, multicentrique, menée en ouvert et en groupes parallèles, l'étude ATLAS-2M (207966). L'analyse principale a été effectuée une fois que tous les patients avaient effectué la visite de la semaine 48 ou arrêté l'étude prématurément.
Dans l'étude ATLAS-2M, 1045 patients infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un ART et virosupprimés ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir un traitement par cabotégravir plus rilpivirine injectables, administré soit tous les 2 mois, soit une fois par mois.
Les patients qui recevaient initialement un traitement autre que cabotégravir/rilpivirine ont reçu un traitement d'instauration par voie orale comprenant un comprimé de cabotégravir 30 mg et un comprimé de rilpivirine 25 mg, une fois par jour, pendant environ un mois (au moins 4 semaines, au maximum 85 jours). Les patients randomisés pour recevoir les injections mensuelles de cabotégravir (mois 1: injection de 600 mg; mois 2 et suivants: injection de 400 mg) et de rilpivirine (mois 1: injection de 900 mg; mois 2 et suivants: injection de 600 mg) ont reçu le traitement pendant 44 semaines supplémentaires. Les patients randomisés pour recevoir les injections tous les 2 mois de cabotégravir (injection de 600 mg aux mois 1, 2, 4 et tous les 2 mois par la suite) et de rilpivirine (injection de 900 mg aux mois 1, 2, 4 et tous les 2 mois par la suite) ont reçu le traitement pendant 44 semaines supplémentaires. Avant la randomisation, 63%, 13% et 24% des patients avaient reçu l'association cabotégravir-rilpivirine pendant respectivement 0 semaine, 1 à 24 semaines et >24 semaines.
À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 42 ans, 27% étaient des femmes, 27% étaient non caucasiens et 6% présentaient un taux de CD4+ inférieur à 350 cellules par mm3; ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitement.
Le critère d'évaluation principal de l'étude ATLAS-2M était la proportion de patients présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml à la semaine 48 (algorithme snapshot pour la population ITT-E).
Dans l'étude ATLAS-2M, l'administration de cabotégravir + rilpivirine tous les 2 mois s'est révélée non inférieure à l'administration mensuelle de cabotégravir + rilpivirine pour la proportion de patients présentant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml à la semaine 48 (respectivement 1,7% et 1,0%). La différence ajustée entre les traitements par cabotégravir plus rilpivirine administrés tous les 2 mois et tous les mois (0,8; IC à 95%: -0,6, 2,2) répondait au critère de non-infériorité (limite supérieure de l'IC à 95% inférieure à 4%). Les résultats d'efficacité en semaine 96 et en semaine 152 correspondent aux résultats du critère d'évaluation principal de la semaine 48 (voir Tableau 8).
Tableau 8: Réponses virologiques obtenues avec les traitements randomisés de l'étude ATLAS-2M à 48, 96 et 152 semaines (analyse snapshot)

* ajusté en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion.
† inclut les personnes qui ont abandonné l'étude pour cause d'efficacité ou de suppression insuffisante
N = nombre de patients dans chaque groupe de traitement; IC = intervalle de confiance
Tableau 9: Proportion de patients avec un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml à la semaine 48 selon les caractéristiques principales des patients à l'inclusion (snapshot des résultats)

IMC = indice de masse corporelle, CAB = cabotégravir, RPV = rilpivirine
Dans l'étude ATLAS-2M, les différences entre les traitements n'étaient pas cliniquement significatives concernant le critère d'évaluation principal, quelles que soient les caractéristiques des patients à l'inclusion (taux de CD4+, sexe, origine ethnique, IMC, âge et exposition antérieure à cabotégravir/rilpivirine).
Analyse post-hoc – Facteurs associés à l'échec virologique
Dans les analyses multivariées (AMV) des études de phase III groupées (ATLAS jusqu'à la semaine 96, FLAIR jusqu'à la semaine 124 et ATLAS-2M jusqu'à la semaine 152), l'influence de différents facteurs sur le risque d'échec virologique confirmé (EVC) a été examinée. L'analyse des caractéristiques présentes à l'inclusion (baseline factor analysis – BFA) a examiné les caractéristiques virologiques et les caractéristiques des participants à l'inclusion et le schéma d'administration (toutes les 4 semaines ou toutes les 8 semaines). Les AMV englobaient les caractéristiques présentes à l'inclusion et prenaient en compte les concentrations plasmatiques du principe actif prévues d'après la ligne initiale en cas d'EVC, à l'aide de modèles de régression comportant une procédure de sélection de variables. Après un total de 4291 personnes-années, le taux d'incidence non ajusté de l'EVC était de 0,54 pour 100 personnes-années; 23 EVC ont été signalés (1,4% sur 1651 personnes dans ces études).
La BFA a montré que les mutations de résistance à la rilpivirine (rapport des taux d'incidence RTI=21,65; p<0,0001), le sous-type A6/A1 du VIH-1 (RTI=12,87; p<0,0001) et l'indice de masse corporelle (RTI=1,09 pour 1 unité d'augmentation, p=0,04; RTI=3,97 de ≥30 kg/m2, p=0,01) étaient liés à l'EVC. D'autres variables, incluant le schéma d'administration toutes les 4 semaines ou toutes les 8 semaines, le sexe féminin ou les mutations résistantes au CAB/aux INI n'étaient pas significativement associées à un EVC. Une combinaison d'au moins deux des caractéristiques principales suivantes présentes à l'inclusion a été associée à un risque accru d'EVC: des mutations de résistance à la rilpivirine, le sous-type A6/A1 du VIH-1 ou un IMC ≥30 kg/m2 (voir Tableau 10).
Tableau 10: Résultats virologiques selon la présence des caractéristiques principales à l'inclusion: mutations associées à une résistance à la rilpivirine, sous-type A6/A11 et IMC ≥30 kg/m2

1 Classification du sous-type A1 ou A6 du VIH-1 basée sur le panel de la Bibliothèque nationale de Los Alamos issu de la base de données de séquences du VIH (juin 2020)
2 Basé sur l'algorithme snapshot d'ARN <50 copies/ml de la FDA à la semaine 48 pour ATLAS, à la semaine 124 pour FLAIR et à la semaine 152 pour ATLAS-2M.
3 Défini par deux mesures consécutives d'ARN du VIH >200 copies/ml.
4 Valeur prédictive positive (VPP): <2%; valeur prédictive négative (VPN): 98,5%; sensibilité: 34,8%; spécificité: 71,9%
5 VPP: 19,3%; VPN: 99,1%; sensibilité: 47,8%; spécificité: 96,7%
6 Ensemble de données d'analyse avec toutes les covariables non manquantes pour les caractéristiques à l'inclusion (sur un total de 1651 personnes).
7 Ensemble de données d'analyse avec toutes les covariables non manquantes pour la modélisation multivariable, y compris les concentrations de médicaments.
Chez les patients présentant au moins deux de ces facteurs de risque, le pourcentage de sujets qui avaient un EVC était supérieur à celui observé chez les patients ne présentant aucun facteur de risque ou un seul. Ainsi, on a observé un EVC chez 6/24 patients [25,0%, IC à 95% (9,8%; 46,7%)] ayant reçu le schéma d'administration toutes les 8 semaines et chez 5/33 patients [15,2%, IC à 95% (5,1%; 31,9%)] ayant reçu le schéma d'administration toutes les 4 semaines.
Traitement oral de transition par d'autres TAR
Une analyse rétrospective de données regroupées issues de 3 études cliniques (FLAIR, ATLAS-2M et LATTE-2/étude 200056) a inclus 29 patients, qui ont reçu un traitement oral de transition pendant une durée moyenne de 59 jours (25e et 75e percentiles 53-135) avec un TAR autre que Vocabria plus rilpivirine (autre traitement oral de transition) pendant le traitement par injections intramusculaires (i.m.) de Vocabria plus rilpivirine à libération prolongée (LA). L'âge médian des patients était de 32 ans; 14% étaient de sexe féminin; 31% n'étaient pas caucasiens, 97% recevaient un traitement à base d'inhibiteurs de l'intégrase (INI) en tant qu'autre traitement oral de transition; 41% recevaient un INNTI dans le cadre de leur autre traitement oral de transition (dont de la rilpivirine dans 11 cas sur 12) et 62% recevaient un INTI. Trois patients ont interrompu le traitement pendant la phase de traitement oral de transition ou juste après pour des raisons non relatives à la sécurité. Dans la majorité des cas (≥96%), la suppression virale (ARN plasmatique du VIH-1<50 copies/ml) a pu être maintenue. Lors de la transition par un autre traitement oral de transition et pendant la phase suivant l'autre traitement oral de transition (jusqu'à 2 injections de Vocabria plus rilpivirine après le traitement oral de transition), aucun cas d'EVC (ARN plasmatique du VIH-1 ≥200 copies/ml) n'a été observé.