Composition

Principes actifs
Daratumumab.
Le daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ), dirigé contre l'antigène CD38 et produit dans une lignée cellulaire de mammifère (ovaires de hamsters chinois [CHO]) à l'aide de la technologie de l'ADN recombinant.
Excipients
Hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, sorbitol, L-méthionine, polysorbate 20, eau pour préparations injectables.
Ce médicament contient 735,1 mg de sorbitol (E 420) par flacon de 15 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

DARZALEX SC est indiqué
·en monothérapie pour le traitement de patients atteints de myélome multiple qui ont déjà reçu au moins trois lignes de traitement antérieures, incluant > 1 inhibiteur du protéasome (IP) et > 1 principe actif immunomodulateur (IMiD) ou qui ont été doublement réfractaires à > 1 IP et IMiD.
·en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, pour le traitement de patients adultes atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire, qui ont déjà été traités par un inhibiteur du protéasome (IP) et le lénalidomide et dont la maladie a progressé pendant ou après le dernier traitement (voir «Efficacité clinique»).
·en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou le bortézomib et la dexaméthasone, pour le traitement de patients atteints de myélome multiple qui ont déjà reçu au moins une ligne de traitement antérieure.
·en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, ou le bortézomib, le melphalan et la prednisone, pour le traitement de patients atteints de myélome multiple, non préalablement traités et non éligibles à une autogreffe de cellules souches.
DARZALEX SC en association avec le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone est indiqué pour le traitement de patients atteints d'amyloïdose AL (amyloïdose à chaînes légères) non préalablement traités, qui ne présentent pas une affection cardiaque de stade IIIB ou IV selon la NYHA (voir «Mises en garde et précautions», «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Ne pas administrer par voie intraveineuse.
DARZALEX SC ne doit être administré que par voie sous-cutanée. La posologie et le mode d'emploi de ce médicament sont différents de ceux de DARZALEX intraveineux.
Pour éviter toute erreur médicamenteuse, il est important de contrôler l'étiquette apposée sur le flacon pour s'assurer que le médicament préparé et à utiliser est bien DARZALEX SC (la forme pharmaceutique sous-cutanée), et non la forme pharmaceutique intraveineuse de DARZALEX.
Il n'existe aucune donnée clinique concernant le passage du traitement par DARZALEX intraveineux au traitement par DARZALEX SC et inversement. Par conséquent, aucune recommandation ne peut être formulée à ce sujet.
Une incidence accrue de neutropénie a été observée chez des patients de faible poids corporel traités par DARZALEX SC, mais cela n'a pas été associé à des taux accrus d'infections sévères (voir «Mises en garde et précautions»).
DARZALEX SC doit être administré par un professionnel de la santé; en particulier la première dose doit être utilisée dans un environnement disposant d'une infrastructure médicale appropriée, y compris d'un accès direct à un équipement médical d'urgence pour la prise en charge des réactions liées à la perfusion (IRR) qui pourraient survenir.
L'injection doit être associée à l'administration d'une médication pré- et post-injection (voir ci-après «Médicaments associés recommandés»).
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Adultes (18 ans et plus)
Myélome multiple
Schéma posologique en association avec le lénalidomide ou le pomalidomide (cycles de traitement de 4 semaines) et en monothérapie
La dose recommandée de DARZALEX SC est de 1800 mg, administrés en injection sous-cutanée pendant 3 à 5 minutes environ, selon le schéma posologique suivant.
Tableau 1: Schéma posologique pour DARZALEX SC en monothérapie et en association avec le lénalidomide ou le pomalidomide (cycles de traitement de 4 semaines)

a La première dose du schéma posologique «toutes les 2 semaines» est administrée à la semaine 9.
b La première dose du schéma posologique «toutes les 4 semaines» est administrée à la semaine 25.
Pour les recommandations posologiques concernant les médicaments associés à DARZALEX SC, voir «Efficacité clinique» et se reporter aux informations professionnelles correspondantes.
Schéma posologique en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (schéma posologique avec cycles de traitement de 6 semaines)
La dose recommandée de DARZALEX SC est de 1800 mg, administrés en injection sous-cutanée pendant 3 à 5 minutes environ, selon le schéma posologique suivant:
Tableau 2: Schéma posologique de DARZALEX SC en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone ([VMP]; cycles de traitement de 6 semaines)

a La première dose du schéma posologique «toutes les 3 semaines» est administrée à la semaine 7.
b La première dose du schéma posologique «toutes les 4 semaines» est administrée à la semaine 55.
Le bortézomib est administré deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 du premier cycle de traitement de six semaines, puis une fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 de chacun des huit cycles suivants de traitement de six semaines. Pour les instructions concernant la posologie ajustée et le schéma posologique du bortézomib, du melphalan et de la prednisone en association avec DARZALEX SC, voir «Efficacité clinique».
Schéma posologique en association avec le bortézomib (schéma posologique avec cycles de traitement de 3 semaines)
La dose recommandée de DARZALEX SC est de 1800 mg, administrés en injection sous-cutanée pendant 3 à 5 minutes environ, selon le schéma posologique suivant:
Tableau 3: Schéma posologique de DARZALEX SC en association avec le bortézomib (cycles de traitement de 3 semaines)

a La première dose du schéma posologique «toutes les 3 semaines» est administrée à la semaine 10.
b La première dose du schéma posologique «toutes les 4 semaines» est administrée à la semaine 25.
Pour les recommandations posologiques concernant les médicaments associés à DARZALEX SC, voir «Efficacité clinique» et se reporter aux informations professionnelles correspondantes.
Amyloïdose AL
Schéma posologique en association avec le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone (cycles de traitement de 4 semaines) chez les patients présentant une amyloïdose AL
La dose recommandée de DARZALEX SC est de 1800 mg, administrés en injection sous-cutanée pendant 3 à 5 minutes environ, selon le schéma posologique suivant:
Tableau 4: Schéma posologique de DARZALEX SC en association avec le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone ([VCd]; cycles de traitement de 4 semaines) chez les patients présentant une amyloïdose ALa

a Au cours de l'étude clinique, DARZALEX SC était administré jusqu'à la progression de la maladie ou pendant 24 cycles au maximum à compter de la première dose du traitement de l'étude (~2 ans).
b La première dose du schéma posologique «toutes les 2 semaines» est administrée à la semaine 9.
c La première dose du schéma posologique «toutes les 4 semaines» est administrée à la semaine 25.
Pour les recommandations posologiques concernant les médicaments associés à DARZALEX SC, voir «Efficacité clinique» et se reporter aux informations professionnelles correspondantes.
Oubli d'une ou de plusieurs doses
Si une dose prévue de DARZALEX SC a été oubliée, celle-ci doit être administrée dès que possible et le schéma posologique doit être ajusté en conséquence, en maintenant l'intervalle entre les traitements.
Ajustements de la posologie
Une réduction de la dose de DARZALEX SC n'est pas recommandée. Un report d'administration de la dose peut être nécessaire afin de permettre la récupération du nombre de cellules sanguines en cas de toxicité hématologique (voir «Mises en garde et précautions»).
Pour obtenir davantage d'informations sur les médicaments administrés en association avec DARZALEX SC, consulter leurs informations professionnelles respectives.
Au cours des études cliniques, aucun ajustement de la vitesse d'injection ou de la dose de DARZALEX SC n'a été nécessaire en raison de réactions liées à la perfusion.
Médicaments associés recommandés
Prémédication
Afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion (IRR), la prémédication suivante (orale ou intraveineuse) doit être administrée à tous les patients entre 1 et 3 heures avant chaque administration de DARZALEX SC:
·corticostéroïde (à durée d'action intermédiaire ou prolongée)Monothérapie:100 mg de méthylprednisolone ou équivalent.Après la deuxième injection, la dose de corticostéroïde peut être réduite à 60 mg de méthylprednisolone.Traitement combiné:20 mg de dexaméthasone (ou équivalent), administrés avant chaque injection SC de DARZALEX. Si la dexaméthasone constitue le corticostéroïde spécifique au traitement, la dose thérapeutique de dexaméthasone doit être administrée en prémédication aux jours des injections de DARZALEX SC (voir «Efficacité clinique»).Des corticostéroïdes supplémentaires, spécifiques au traitement (p.ex. la prednisone), ne doivent pas être administrés aux jours d'administration de DARZALEX SC, lorsque le patient a reçu de la dexaméthasone (ou un équivalent) en prémédication.
·antipyrétiques (500 à 1000 mg de paracétamol).
·antihistaminique (25 à 50 mg de diphénhydramine ou équivalent).
Médication post-injection
Afin de prévenir des IRR retardées, la médication post-injection suivante devrait être administrée après l'injection:
Monothérapie:
Un corticostéroïde par voie orale (20 mg de méthylprednisolone ou une dose équivalente d'un autre corticostéroïde à durée d'action intermédiaire ou prolongée, conformément aux normes locales) doit être administré au patient le premier et le deuxième jour après chaque injection de DARZALEX SC (à partir du jour suivant l'injection).
Traitement associé:
L'administration de méthylprednisolone orale à faible dose (≤20 mg) ou d'un équivalent doit être envisagée le jour suivant l'injection de DARZALEX SC.
Cependant, si le lendemain de l'injection de DARZALEX SC, un corticostéroïde (p.ex. dexaméthasone, prednisone) spécifique au traitement est administré, l'administration supplémentaire de médicaments post-injection n'est pas forcément nécessaire (voir «Efficacité clinique»).
Si après les trois premières injections, le patient n'a pas présenté de IRR majeure, ces corticostéroïdes post-injection peuvent être arrêtés (les éventuels corticostéroïdes spécifiques au traitement doivent être maintenus).
En complément, l'administration de médicaments post-injection comprenant des bronchodilatateurs de courte et de longue durée d'action et des corticostéroïdes inhalés doit également être envisagée chez les patients présentant des antécédents de troubles pulmonaires obstructifs chroniques. Si après les quatre premières injections, le patient n'a pas présenté de IRR majeure, ces médicaments post-injection inhalés peuvent être arrêtés selon l'appréciation du médecin.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec le daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (voir «Pharmacocinétique»). Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, aucune recommandation posologique ne peut être émise.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec le daratumumab chez les patients atteints d'insuffisance rénale. D'après des analyses pharmacocinétiques (PC) de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
Il n'existe aucune donnée chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (patients dialysés).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est jugé nécessaire pour les patients âgés (voir «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité pour les patients de moins de 18 ans ne sont pas établies.
Mode d'administration
DARZALEX SC ne doit pas être utilisé par voie intraveineuse et doit être administré uniquement en injection sous-cutanée.
Pour les précautions spéciales avant l'administration, voir «Remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination»
DARZALEX SC est prêt à l'emploi et à usage unique.
Administration:
·Injecter 15 ml de DARZALEX SC dans le tissu sous-cutané de la paroi abdominale à environ 7,5 cm à droite ou à gauche du nombril pendant environ 3 à 5 minutes. Ne pas injecter DARZALEX SC à d'autres endroits du corps, car aucune donnée n'est disponible à ce sujet.
·Il convient de changer de site d'injection à chaque injection.
·Ne jamais injecter DARZALEX SC dans des zones où la peau est rouge, contusionnée, sensible à la pression ou indurée, ou dans des cicatrices.
·Si le patient ressent une douleur, interrompre l'injection ou réduire la vitesse d'injection. Si les douleurs ne s'atténuent pas en réduisant la vitesse d'injection, il est possible de choisir un deuxième site d'injection de l'autre côté de la paroi abdominale pour administrer le reste de la dose.
·Au cours du traitement par DARZALEX SC, n'injecter aucun autre médicament administré par voie sous-cutanée du même côté que DARZALEX SC.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif (daratumumab) ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Réactions liées à la perfusion
DARZALEX SC peut provoquer des réactions liées à la perfusion (IRR) graves, y compris des réactions anaphylactiques.
Au cours des études cliniques, des IRR ont été rapportées chez environ 9% (74/832) des patients.
La majorité des IRR sont survenues lors de la première injection et étaient de grade 1 à 2. 1% des patients a eu une IRR au cours de plus d'une injection.
Le temps médian d'apparition des IRR après l'administration de DARZALEX SC a été de 3,2 heures (intervalle: 0,15 – 83 heures). Les IRR sont survenues essentiellement le jour du traitement. 1% des patients a présenté une IRR d'apparition retardée.
Les patients doivent être surveillés attentivement pendant et après l'injection, notamment lors de la première et de la deuxième administration. Après la première administration, les patients doivent par sécurité être surveillés pendant une période de 6 heures.
Les signes et symptômes des IRR peuvent comprendre des troubles des voies respiratoires tels que congestion nasale, toux, irritation de la gorge, rhinite allergique, toux rauque ainsi qu'une pyrexie, des troubles thoraciques, un prurit, des frissons, des vomissements, des nausées, de l'hypotension et une vision trouble. Des réactions sévères incluant bronchospasme, hypoxie, dyspnée, hypertension, tachycardie et des effets oculaires indésirables (y compris effusion choroïdienne, myopie aiguë et glaucome aigu à angle fermé) (voir «Effets indésirables»).
Après une perfusion de DARZALEX par voie intraveineuse, des cas d'infarctus du myocarde ont également été rapportés en lien avec des IRR.
Les patients doivent être préalablement traités par des antihistaminiques, des antipyrétiques et des corticostéroïdes. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une réaction engageant le pronostic vital (grade 4), un traitement d'urgence approprié doit être instauré et l'administration de DARZALEX SC doit être définitivement arrêtée.
Pour réduire le risque de IRR retardées, tous les patients doivent recevoir des corticostéroïdes oraux après l'injection de DARZALEX SC. Les patients présentant des antécédents de troubles pulmonaires obstructifs chroniques peuvent nécessiter une médication supplémentaire après l'injection pour prendre en charge les complications respiratoires. La prescription de bronchodilatateurs de courte et de longue durée d'action et de corticostéroïdes inhalés doit être envisagée chez les patients présentant des troubles pulmonaires obstructifs chroniques. En présence de symptômes oculaires, il faut interrompre la perfusion de DARZALEX SC et demander un examen immédiat par un ophtalmologue, avant d'administrer DARZALEX SC à nouveau.
Événements indésirables cardiaques chez des patients présentant une amyloïdose AL
Chez les patients présentant une amyloïdose AL ayant reçu DARZALEX SC en association avec le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone, des événements indésirables cardiaques graves ou d'issue fatale sont survenus (voir «Effets indésirables»). Chez 16% des patients, des troubles cardiaques graves sont survenus; chez 10% des patients, des troubles cardiaques d'issue fatale sont survenus. Les patients à un stade IIIA de la maladie selon la NYHA ou à un stade IIIA selon Mayo peuvent présenter un risque accru. Aucun patient présentant un stade IIIB ou IV de la maladie selon la NYHA n'a été examiné. Il est recommandé d'examiner plus fréquemment les patients présentant une atteinte cardiaque dans le cadre d'une amyloïdose AL pour déceler d'éventuels événements indésirables cardiaques et, le cas échéant, de prendre les mesures de soutien appropriées.
Neutropénie chez les patients de faible poids corporel
Une incidence accrue de neutropénie a été observée chez les patients de faible poids corporel traités par DARZALEX SC; mais cela n'a pas été associé à des taux accrus d'infections sévères.
Au cours de l'étude MMY3012, l'incidence de la neutropénie (quel que soit le degré de sévérité) dans les sous-groupes de patients (définis en fonction du poids corporel) traités par le daratumumab intraveineux versus DARZALEX SC était la suivante: ≤52 kg (10,7% versus 21,4%), > 52 – 61 kg (15,6% versus 35,5%) > 61 – 73 kg (12,1% versus 18,7%), > 73 – 85 kg (13,6% versus 14,8%), > 85 kg (14,8% versus 16,9%).
Les incidences de la neutropénie (grade 3 ou 4) avec le daratumumab intraveineux versus DARZALEX SC étaient les suivantes: ≤52 kg (3,6% versus 21,4%), > 52 – 61 kg (13,3% versus 22,6%) > 61 – 73 kg (5,2% versus 13,3%), > 73 – 85 kg (10,6% versus 9,8%), > 85 kg (4,9% versus 7,7%).
Neutropénie/thrombopénie
DARZALEX SC peut renforcer la neutropénie et la thrombopénie induite par le traitement de fond (voir «Effets indésirables»).
La formule sanguine complète doit être surveillée régulièrement durant le traitement, conformément aux informations professionnelles correspondantes des traitements de fond. Des signes d'infection doivent être recherchés chez les patients présentant une neutropénie. Un report d'administration de la dose de DARZALEX SC peut être nécessaire afin de permettre la récupération du nombre de cellules sanguines. Une réduction de la dose de DARZALEX SC n'est pas recommandée. Un traitement de soutien avec des transfusions ou des facteurs de croissance devrait être pris en considération.
Influence du test indirect à l'antiglobuline (test de Coombs indirect)
Le daratumumab se lie au CD38 présent en faible quantité sur les globules rouges (RBC) et peut provoquer un résultat positif au test de Coombs indirect. Cette positivité du test de Coombs indirect induite par le daratumumab peut persister jusqu'à 6 mois après la dernière administration de daratumumab. Il convient de noter que le daratumumab lié aux RBC peut masquer la détection d'anticorps irréguliers (dirigés contre des antigènes mineurs) dans le sérum du patient. La détermination des groupes sanguins ABO et Rhésus des patients n'en est pas affectée. Les patients doivent faire l'objet d'un typage et d'un dépistage avant l'instauration du traitement par le daratumumab. Un phénotypage peut être envisagé avant l'instauration du traitement conformément aux normes locales. Le génotypage des érythrocytes n'est pas influencé par le daratumumab et peut être réalisé à tout moment.
En cas de transfusion sanguine planifiée, les centres de transfusion sanguine doivent être informés de cette influence du test indirect à l'antiglobuline (voir «Interactions»). Si une transfusion d'urgence est nécessaire, des érythrocytes de groupe AB0/RhD compatibles peuvent être administrés sans vérification croisée, conformément aux normes locales des banques de sang.
Les méthodes permettant d'atténuer l'interférence du daratumumab incluent le traitement des érythrocytes réactifs par du dithiothréitol (DTT) afin de rompre la liaison du daratumumab, ou toute autre méthode validée localement. Puisque le système de groupe sanguin Kell est également sensible au traitement par le DTT, des concentrés Kell négatifs doivent être utilisés après avoir exclu ou détecté des allo-anticorps au moyen d'érythrocytes traités par le DTT. Le phénotypage ou le génotypage peut également être envisagé.
Interférence avec l'évaluation de la réponse complète
Le daratumumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1κ qui peut être détecté par électrophorèse des protéines sériques (EPS) ou par immunofixation (IFE); ces méthodes sont utilisées pour la surveillance clinique de la protéine M endogène. Cette interférence peut influer sur l'évaluation de la réponse complète et de la progression de la maladie chez certains patients atteints de myélome à IgGκ (voir «Interactions»).
Diminution de l'efficacité chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Dans les études cliniques MMY3008 et MMY3013 portant sur le myélome multiple, une diminution de l'efficacité de DARZALEX en traitement combiné a été observée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, comparativement aux patients dont la fonction hépatique était normale. Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, le médecin en charge du traitement doit procéder à une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque de l'emploi de DARZALEX (voir «Efficacité clinique»).
Prophylaxie de la réactivation du virus varicelle-zona (herpès zoster)
Afin de prévenir une réactivation du virus varicelle-zona, une prophylaxie antivirale doit être instaurée dans la semaine suivant l'instauration du traitement par DARZALEX SC et maintenue jusqu'à 3 mois après la fin du traitement.
Réactivation du virus de l'hépatite B (VHB)
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par le daratumumab. Il convient d'effectuer un dépistage du VHB chez tous les patients avant l'instauration d'un traitement par DARZALEX SC.
Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent être surveillés pendant le traitement par DARZALEX SC et pendant au moins six mois après la fin de celui-ci, afin de détecter la survenue de tout signe clinique et résultat de laboratoire témoignant d'une réactivation du VHB. Les patients doivent être traités conformément aux lignes directrices cliniques actuelles. Un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite doit être consulté si cela s'avère cliniquement nécessaire.
Chez les patients qui développent une réactivation du virus de l'hépatite B au cours du traitement par DARZALEX SC, il convient d'interrompre le traitement par DARZALEX SC ainsi que tout traitement concomitant éventuel par des stéroïdes et/ou une chimiothérapie, et d'instaurer un traitement approprié. Chez les patients dont la réactivation du VHB est contrôlée adéquatement, la reprise du traitement par DARZALEX SC doit être discutée au préalable avec un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite.
Sorbitol
Ce médicament contient 735 mg du sorbitol (E 420) par 15 ml. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament.

Interactions

Interactions médicamenteuses
Aucune étude formelle d'interaction n'a été menée.
Le daratumumab étant un anticorps monoclonal de type IgG1Κ, il est peu probable que l'élimination rénale ou un métabolisme du daratumumab intact faisant intervenir les enzymes hépatiques soient des voies d'élimination principales. Par conséquent, les inhibiteurs ou inducteurs d'enzymes métabolisant des médicaments ne devraient pas avoir d'effet sur l'élimination du daratumumab.
En raison de sa forte affinité pour un épitope particulier sur le CD38, le daratumumab ne devrait pas inhiber ou induire d'enzymes métabolisant des médicaments.
Étant donné qu'il n'existe pas de superposition des voies d'élimination, aucune interaction PC n'est attendue entre le daratumumab et des médicaments de faible poids moléculaire coadministrés, tels que le bortézomib, le lénalidomide, le pomalidomide, le cyclophosphamide, la dexaméthasone, le melphalan et la prednisone.
Les concentrations de daratumumab et des médicaments combinés bortézomib, pomalidomide et thalidomide (non autorisés en Suisse) n'ont pas été modifiées lors d'une administration concomitante.
Interférence avec le test indirect à l'antiglobuline (test de Coombs indirect)
Le daratumumab se lie au CD38 présent sur les érythrocytes et interfère avec les tests de compatibilité, par exemple le dépistage d'anticorps et l'épreuve directe de compatibilité (voir «Mises en garde et précautions»).
Interférence avec l'électrophorèse des protéines sériques (EPS) et l'immunofixation (IFE)
Le daratumumab peut éventuellement être détecté par électrophorèse des protéines sériques (EPS) et par immunofixation (IFE), qui sont les méthodes utilisées pour la surveillance des immunoglobulines monoclonales spécifiques au myélome (protéine M). Cela peut conduire à des résultats faussement positifs à l'EPS et l'IFE chez les patients ayant un myélome de type IgGκ et influer sur l'évaluation initiale de la réponse complète (complete response, CR) selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG). Chez les patients présentant une très bonne réponse partielle persistante (Very Good Partial Response, VGPR) chez lesquels on suspecte une interférence du daratumumab, il convient d'envisager l'utilisation d'un test par IFE validé et spécifique du daratumumab afin de différencier le daratumumab d'une protéine M endogène restant éventuellement dans le sérum du patient et faciliter ainsi la détermination de la réponse complète (CR) (voir «Efficacité clinique»).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données issues d'études menées chez l'être humain ou chez l'animal pour évaluer le risque de l'utilisation de DARZALEX SC pendant la grossesse. Les expérimentations animales avec la hyaluronidase recombinante humaine n'ont montré aucun effet sur le développement pré et postnatal (voir «Données précliniques»).
Les anticorps monoclonaux de type IgG1 sont connus pour traverser le placenta après le premier trimestre de la grossesse. Par conséquent, DARZALEX SC ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice du traitement pour la mère est jugé supérieur aux risques potentiels pour le fœtus. Si la patiente tombe enceinte lors du traitement par ce produit, elle devra être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Afin de prévenir une exposition fœtale, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par DARZALEX SC ainsi que durant les 3 mois qui suivent l'arrêt de celui-ci.
Allaitement
On ignore si le daratumumab est excrété dans le lait maternel humain ou animal et s'il influence la production de lait. Il n'existe aucune étude évaluant l'effet du daratumumab sur les nourrissons allaités.
Les IgG de la mère sont excrétées dans le lait maternel chez l'être humain, mais ne sont pas retrouvées en quantités significatives dans la circulation du nourrisson, car elles sont dégradées dans le tractus gastro-intestinal et ne sont pas absorbées. Comme le risque associé à la prise orale de DARZALEX SC chez le nourrisson n'est pas connu, il convient de décider si l'allaitement doit être interrompu ou si le traitement par DARZALEX SC doit être arrêté, en prenant en considération le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée permettant d'évaluer les effets potentiels du daratumumab sur la fertilité de l'homme ou de la femme. Les expérimentations animales avec la hyaluronidase recombinante humaine n'ont montré aucun effet sur la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée, mais certains patients traités par daratumab ont rapporté de la fatigue, des nausées et des troubles visuels. Cela doit être pris en compte lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les données de sécurité décrites ci-dessous reflètent l'exposition à la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (1800 mg) de 639 patients atteints de myélome multiple (MM), dont 260 patients issus d'une étude de phase III contrôlée contre substance active (étude MMY3012) et ayant reçu DARZALEX SC en monothérapie, et 149 patients issus d'une étude de phase III contrôlée contre substance active (étude MMY3013) et ayant reçu du daratumumab en association avec du pomalidomide et de la dexaméthasone (D-Pd). Par ailleurs, les données reflètent trois études cliniques ouvertes dans lesquelles DARZALEX SC a été utilisé en monothérapie (n = 31, MMY1004 et MMY1008) ou en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP, n = 67), avec le lénalidomide et la dexaméthasone (D-Rd, n = 65) ou avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (D-VRd, n = 67) (MMY2040). Les données reflètent par ailleurs l'exposition de 193 patients porteurs d'un diagnostic récent d'amyloïdose AL ayant reçu la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX SC en association avec le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone (D-VCd) au cours d'une étude de phase III avec contrôle actif (AMY3001).
Les données de sécurité reflètent également l'exposition au daratumumab intraveineux (16 mg/kg) de 2324 patients atteints de myélome multiple, dont 1910 patients ayant reçu le daratumumab intraveineux en association avec des traitements de fond et 414 patients ayant reçu le daratumumab intraveineux en monothérapie. Les effets indésirables signalés après la commercialisation sont aussi pris en considération.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%) lors de l'administration du daratumumab (forme pharmaceutique intraveineuse ou sous-cutanée) en monothérapie ou en traitement combiné ont été: IRR (i.v.: 39%, s.c.: 11%), neutropénie (39%), infection des voies respiratoires supérieures (37%), thrombopénie (29%), diarrhée (29%), constipation (28%), anémie (27%), neuropathie sensorielle périphérique (26%), fatigue (23%), œdèmes périphériques (22%), nausées (22%), toux (21%) et pyrexie (21%).
Les effets indésirables graves ont été: pneumonie (11%), sepsis (3%), pyrexie (3%), bronchite (2%), infection des voies respiratoires supérieures (2%), grippe (1%), déshydratation (1%), diarrhée (1%), fibrillation auriculaire (1%), syncope (1%) et œdème pulmonaire (< 1%).
Le profil de sécurité de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (évalué chez respectivement 260 et 258 patients traités par la forme pharmaceutique sous-cutanée et intraveineuse dans le cadre de l'étude de phase III MMY3012) a été similaire au profil de sécurité de la forme pharmaceutique intraveineuse, à l'exception d'un taux plus faible d'IRR. Dans l'étude de phase III MMY3012, la neutropénie a été le seul effet indésirable rapporté en lien avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX avec une fréquence ≥5% plus élevée que celle observée lors de l'utilisation du daratumumab intraveineux (grade 3 ou 4: 13% vs 8%).
Chez 43% des patients ayant reçu DARZALEX SC associé à VCd, des effets indésirables graves sont survenus. Les effets indésirables graves qui sont survenus chez au moins 5% des patients du bras traité par D-VCd étaient: pneumonie (9%), insuffisance cardiaque (8%) et sepsis (5%). Des effets indésirables d'issue fatale sont survenus chez 11% des patients. Les effets indésirables d'issue fatale qui sont survenus chez plus d'un patient étaient: arrêt cardiaque (4%), mort subite (3%), insuffisance cardiaque (3%) et sepsis (1%).
Les effets indésirables mentionnés ci-après ont été rapportés, au cours des études cliniques ou après la mise sur le marché, chez des patients traités par le daratumumab administré par voie intraveineuse ou par des formes pharmaceutiques sous-cutanées de DARZALEX.
Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000) et très rares (< 1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés, le cas échéant, selon un degré de sévérité décroissant.
Infections et infestations
Très fréquents: infection des voies respiratoires supérieures (37%, grades 3 – 4: 2%), pneumonie (17%, grades 3 – 4: 10%), bronchite (14%, grades 3 – 4: 1%).
Fréquents: infection des voies urinaires, grippe, sepsis, COVID-19*.
Occasionnels: infection à cytomégalovirus, réactivation du virus de l'hépatite B*.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (39%, grades 3 – 4: 33%), thrombopénie (29%, grades 3 – 4: 17%), anémie (27%, grades 3 – 4: 12%), lymphopénie (14%, grades 3 – 4: 11%), leucopénie (11%, grades 3 – 4: 6%).
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypogammaglobulinémie.
Rares: réaction anaphylactique*.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: inappétence (10%, grades 3 – 4: 1%).
Fréquents: hyperglycémie, hypocalcémie, déshydratation.
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (15%, grades 3 – 4: 1%).
Affections du système nerveux
Très fréquents: neuropathie sensorielle périphérique (26%, grades 3 – 4: 3%), céphalées (10%, grade 3: < 1%).
Fréquents: vertiges, paresthésie, syncope.
Affections cardiaques
Fréquents: fibrillation auriculaire.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (21%, grade 3: < 1%), dyspnée (18%, grades 3 – 4: 2%).
Fréquents: œdème pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (29%, grades 3 – 4: 4%), constipation (28%, grades 3 – 4: 1%), nausées (22%, grade 3: 1%), vomissements (14%, grade 3: 1%).
Fréquents: pancréatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée (10%, grade 3: 1%).
Fréquents: prurit.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: dorsalgie (16%, grades 3 – 4: 2%), spasmes musculaires (11%, grade 3: < 1%), arthralgie (10%, grade 3: < 1%).
Fréquents: douleurs musculosquelettiques dans la cage thoracique.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue (23%, grades 3 – 4: 4%), œdème périphérique (22%, grades 3 – 4: 1%), pyrexie (21%, grades 3 – 4: 1%), asthénie (18%, grades 3 – 4: 2%).
Fréquents: frissons, réactions au site d'injection (sur la base des études menées avec le daratumumab s. c., n = 832), y compris les termes définis par les investigateurs comme liés à l'injection.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Réactions liées à la perfusion, y compris les termes définis par les investigateurs comme liés à la perfusion/l'injection: très fréquents avec le daratumumab i. v. (n = 2324) (39%, grade 3: 5%) et fréquents avec le daratumumab s. c. (n = 832).
* effet indésirable rapporté après la commercialisation. La fréquence est indiquée sur la base du taux de déclarations spontanées.
Description de certains effets indésirables
Réactions liées à la perfusion
Dans les études cliniques menées avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (n = 832), l'incidence des réactions liées à la perfusion, tous degrés de sévérité confondus, s'est élevée à 8,2% pour la première injection de DARZALEX SC (1800 mg, semaine 1), à 0,4% pour l'injection de la semaine 2 et à 1,1% pour les injections suivantes. Des IRR de grade 3 sont survenues chez 0,8% des patients. Aucun patient n'a présenté de IRR de grade 4.
Les signes et symptômes des IRR peuvent comprendre des troubles des voies respiratoires, tels que congestion nasale, toux, irritations de la gorge, rhinite allergique, respiration sifflante ainsi que pyrexie, douleurs thoraciques, prurit, frissons, vomissements, nausées et hypotension. Des réactions sévères sont survenues, dont bronchospasme, hypoxie, dyspnée, hypertension, tachycardie et des effets oculaires indésirables (y compris effusion choroïdienne, myopie aiguë et glaucome aigu à angle fermé) (voir «Mises en garde et précautions»).
Après la perfusion de DARZALEX par voie intraveineuse, des cas d'infarctus du myocarde ont également été rapportés en lien avec des IRR.
Réactions au site d'injection (Injection site reactions, ISR)
Dans les études cliniques menées avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (n = 832), l'incidence des réactions au site d'injection, tous degrés de sévérité confondus, s'est élevée à 7,7%. Aucune ISR de grade 3 ou 4 n'est survenue. L'ISR la plus fréquente (> 1%) a été l'érythème.
Infection
DARZALEX en monothérapie
Chez les patients présentant un myélome multiple traités par le daratumumab en monothérapie, l'incidence des infections a été similaire chez les patients ayant reçu la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX et les patients ayant reçu le daratumumab dans la forme pharmaceutique intraveineuse (respectivement 52,9% et 50,0%). Les infections de grade 3 ou 4 sont survenues avec une fréquence similaire lors de l'utilisation de la forme sous-cutanée et de la forme intraveineuse de DARZALEX (respectivement 11,7% et 14,3%). La plupart des infections ont pu être maîtrisées et ont rarement entraîné l'arrêt du traitement. L'infection (grade 3 ou 4) la plus fréquemment rapportée dans toutes les études a été la pneumonie. Dans les études contrôlées contre substance active, les arrêts du traitement en raison d'infections ont été de 1 à 4%; les infections fatales ont été principalement causées par la pneumonie et le sepsis et ont été rapportées chez 2,3% des patients atteints d'un myélome multiple récidivant/réfractaire et chez 1% des patients n'ayant pas encore été traités du bras de contrôle actif d'études cliniques portant sur DARZALEX.
DARZALEX en traitement combiné
Chez les patients présentant un myélome multiple ayant reçu le daratumumab par voie intraveineuse en traitement combiné, des infections fatales principalement causées par des pneumonies et des sepsis ont été rapportées chez 2,3% des patients en rechute/réfractaires et chez 1% des patients n'ayant pas encore été traités.
Lors du traitement combiné par le daratumumab par voie intraveineuse, des infections de grade 3 ou 4 ont été observées chez 21 à 36% des patients en rechute/réfractaires et chez 23 à 32% des patients n'ayant pas encore été traités, la pneumonie ayant été l'infection de grade 3 ou 4 la plus fréquemment rapportée. Les arrêts du traitement en raison d'infections ont été observés chez 1 à 4% des patients; les infections fatales ont été observées chez 1 à 5% des patients en rechute/réfractaires et chez 1 à 2% des patients n'ayant pas encore été traités.
Chez les patients présentant un myélome multiple ayant reçu la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX en traitement combiné, les observations suivantes ont été rapportées:
·infections de grade 3 ou de grade 4: D-Pd: 28%, Pd: 23%;
·infections (fatales) de grade 5: D-Pd: 5%, Pd: 3%.
Remarque: D-Pd = daratumumab-pomalidomide-dexaméthasone, Pd = pomalidomide-dexaméthasone.
Chez les patients présentant une amyloïdose AL ayant reçu la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX en traitement combiné, l'incidence des infections a été rapportée comme suit:
Grade 3 ou 4: D-VCd: 17%, VCd: 10%;
Grade 5: D-VCd: 1%, VCd: 1%.
Sous D-VCd, les événements indésirables graves liés à une infection étaient la pneumonie (9%) et le sepsis (5%). De plus, dans 1% des cas, il s'agissait d'un événement indésirable d'issue fatale consécutif à un sepsis.
Remarque: D-VCd = daratumumab-bortézomib-cyclophosphamide-dexaméthasone; VCd = bortézomib-cyclophosphamide-dexaméthasone.
Affections cardiaques et cardiomyopathie associée à l'amyloïdose AL
Parmi les patients présentant une amyloïdose AL ayant reçu DARZALEX en association avec VCd, 72% présentaient, au début du traitement, une atteinte cardiaque selon la classification de Mayo, respectivement de stade I (3%), de stade II (46%) et de stade III (51%). Des affections cardiaques graves sont survenues chez 16% des patients (chez 8% des patients au stade Mayo I et II et chez 28% des patients au stade III). Les affections cardiaques graves survenues chez > 2% des patients comportaient l'insuffisance cardiaque (8%), l'arrêt cardiaque (4%) et l'arythmie (4%). L'administration de DARZALEX SC associé à VCd a entraîné des affections cardiaques d'issue fatale chez 10% des patients (chez 5% des patients au stade Mayo I et II et chez 19% des patients au stade III). Les affections cardiaques d'issue fatale survenues chez plus d'un patient dans le bras traité par D-VCd étaient l'arrêt cardiaque (4%), la mort subite (3%) et l'insuffisance cardiaque (3%).
Lors d'un suivi d'observation médian de 11,4 mois, les cas de décès (D-VCd: 14% contre VCd: 15%) étaient principalement attribués à une cardiomyopathie associée à une amyloïdose AL dans les deux bras de traitement de l'étude AMY3001. Sous D-VCd, l'incidence des événements de grade 5 était de 13% au cours des cycles 1 à 6, et de 1% au cours des cycles 7 et suivants.
Hémolyse
Dans l'étude de phase III MMY3007, une hémolyse intravasculaire de grades 1 à 2, qui a disparu par la suite, a été constatée chez 2 des 346 patients du groupe sous D-VMP et chez 1 des 345 patients du groupe sous VMP. Une surveillance continue de cet éventuel signe compromettant la sécurité sera effectuée dans les études cliniques et dans les données de sécurité post-commercialisation disponibles.
Populations particulières
Patients âgés
Parmi les 3549 patients ayant reçu du daratumumab à la dose recommandée (s.c., n = 832, i.v., n = 2717), 38% avaient entre 65 et 75 ans et 16% avaient 75 ans ou plus. L'incidence des effets indésirables graves était plus élevée chez les patients plus âgés que chez les plus jeunes (voir «Efficacité cliniques»).
Chez les patients présentant un myélome multiple récidivant et réfractaire (n = 1976), la pneumonie (11%) et le sepsis (4%) constituaient les effets indésirables graves les plus fréquents, survenus plus fréquemment chez les patients âgés (≥65 ans). Chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches (n = 777), la pneumonie (16%) était l'effet indésirable grave le plus fréquent, survenu plus fréquemment chez les personnes plus âgées (≥75 ans).
Chez les patients présentant une amyloïdose AL nouvellement diagnostiquée (n = 193), la pneumonie était l'effet indésirable grave le plus fréquent, survenu plus fréquemment chez les personnes âgées (≥65 ans).
Dans l'étude de phase III MMY3007 qui a comparé le traitement par D-VMP au traitement par VMP chez des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches, le taux d'événements indésirables importants, graves ou d'issue fatale a augmenté avec l'âge des patients. Cette observation a été faite dans des proportions semblables dans les deux bras de traitement, de sorte qu'aucune différence cliniquement significative concernant les événements indésirables liés à l'âge n'a été observée entre les patients sous D-VMP et les patients sous VMP.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Aucun cas de surdosage n'est survenu dans les études cliniques menées avec DARZALEX SC.
Traitement
Il n'existe aucun antidote spécifique connu pour traiter un surdosage de DARZALEX SC. En cas de surdosage, il convient de surveiller le patient afin de déceler tout signe ou symptôme d'effets indésirables, et d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01FC01
La forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX contient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20). La rHuPH20 dégrade localement et temporairement l'acide hyaluronique (HA), un glycosaminoglycane naturellement présent dans tout l'organisme dans la matrice extracellulaire de l'espace sous-cutané, en rompant la liaison entre les deux saccharides (N-acétylglucosamine et acide glucuronique) qui composent l'HA.
Mécanisme d'action
Le daratumumab est un anticorps monoclonal (AcM) humain de type IgG1κ qui se lie à la protéine CD38 exprimée à la surface des cellules présentes dans plusieurs affections malignes du sang (y compris les cellules clonales plasmatiques en cas de myélome multiple et d'amyloïdose AL) ainsi que sur d'autres types de cellules et tissus. La protéine CD38 a différentes fonctions, telles que l'adhésion médiée par des récepteurs, la signalisation et l'activité enzymatique.
Il a été démontré que le daratumumab inhibe fortement la croissance in vivo des cellules tumorales exprimant la protéine CD38. D'après des études in vitro, le daratumumab peut avoir recours à de multiples fonctions effectrices et provoquer ainsi la mort des cellules tumorales par médiation immunitaire. Ces études suggèrent que le daratumumab peut induire la lyse de cellules tumorales dans des tumeurs malignes exprimant la protéine CD38, par une cytotoxicité dépendante du complément (CDC), une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP).
Le daratumumab a induit in vitro une apoptose par le mécanisme de cross-linking médié par le fragment Fc.
En outre, le daratumumab a modulé l'activité enzymatique de la protéine CD38 en inhibant l'activité enzymatique de la cyclase et en stimulant l'activité de l'hydrolase. La pertinence clinique de ces effets in vitro et leur impact sur la croissance tumorale ne sont pas encore clairement établis.
Pharmacodynamique
Nombres de cellules NK (natural killer) et de cellules T
Les cellules NK, connues pour exprimer des taux élevés de CD38, sont sensibles à la lyse cellulaire induite par le daratumumab. Des diminutions du nombre absolu et du pourcentage de cellules NK totales (CD16+CD56+) et de cellules NK activées (CD16+CD56dim) dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées au cours du traitement par le daratumumab. Cependant, aucune association n'a été mise en évidence entre les nombres initiaux de cellules NK et la réponse clinique.
Les cellules T (CD3+, CD4+ et CD8+) sont également connues pour exprimer la protéine CD38, en fonction de leur stade de développement et de leur niveau d'activation. Des augmentations significatives du nombre absolu de cellules T CD4+ et CD8+ et du pourcentage de lymphocytes dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées au cours du traitement par le daratumumab. De plus, le séquençage ADN des récepteurs de cellules T a confirmé que la clonalité des cellules T augmentait au cours du traitement par le daratumumab. Cela indique l'existence d'effets immunomodulateurs pouvant contribuer à la réponse clinique.
Immunogénicité
Parmi les patients présentant un myélome multiple ou une amyloïdose AL ayant été traités dans les études cliniques par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX en monothérapie ou en traitement combiné, < 1% des patients a développé des anticorps liés au traitement et dirigés contre le daratumumab. L'incidence de l'apparition d'anticorps liés au traitement et dirigés contre le daratumumab a été de 0,8% (2 patients sur 259) chez les patients sous monothérapie et de 0,4% (2 patients sur 497) chez les patients sous traitement combiné.
Parmi les patients présentant un myélome multiple ou une amyloïdose AL ayant été traités dans les études cliniques par DARZALEX SC en monothérapie ou sous traitement combiné, l'incidence de l'apparition d'anticorps anti-rHuPH20 non neutralisants liés au traitement était respectivement de 7,5% (chez 19 patients sur 255) et de 7,3% (chez 36 patients sur 495). Les anticorps anti-rHuPH20 n'ont pas semblé influencer l'exposition au daratumumab. La pertinence clinique du développement d'anticorps anti-daratumumab ou anti-rHuPH20 après le traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX est inconnue. Cependant, la méthode employée présente des limites pour détecter les anticorps anti-daratumumab en présence de concentrations élevées de daratumumab. Par conséquent, l'incidence de la formation d'anticorps pourrait éventuellement ne pas avoir été déterminée de manière fiable.
Les données d'immunogénicité dépendent très fortement de la sensibilité et de la spécificité des méthodes de test employées. En outre, l'apparition d'un résultat positif obtenu avec une méthode de test peut être influencée par différents facteurs, notamment la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, l'influence de médicaments, le traitement associé, ainsi que la maladie sous-jacente. Par conséquent, la comparaison de l'incidence des anticorps anti-daratumumab avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut s'avérer trompeuse.
Efficacité clinique
Expérience clinique avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX
Monothérapie – myélome multiple en rechute/réfractaire
L'étude de phase III MMY3012 – étude de non-infériorité, ouverte et randomisée – a comparé l'efficacité et la sécurité du traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (1800 mg) à celles du daratumumab intraveineux (16 mg/kg) chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire, qui avaient reçu au moins 3 lignes de traitement antérieures, dont un inhibiteur du protéasome (IP) et un immunomodulateur (IMiD), et qui étaient réfractaires aussi bien à un inhibiteur du protéasome qu'à un immunomodulateur. Le traitement a été poursuivi jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la progression de la maladie.
Au total, 522 patients ont été randomisés, 263 dans le bras traité par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX et 259 dans le bras traité par le daratumumab intraveineux. Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie avant le début de l'étude étaient similaires dans les deux bras. L'âge médian des patients était de 67 ans (intervalle: 33 – 92 ans), 55% étaient des hommes et 78% étaient caucasiens. Le poids médian des patients était de 73 kg (intervalle: 29 – 138 kg). Les patients avaient reçu en valeur médiane 4 lignes de traitement antérieures. Au total, 51% des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches (ASCT), 100% des patients avaient été traités au préalable par un ou des IP et par un ou des IMiD, et la majorité des patients étaient réfractaires à un traitement systémique antérieur par un IP ou un IMiD (49%).
L'étude était conçue pour démontrer la non-infériorité du traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX par rapport au daratumumab intraveineux sur la base de deux critères coprimaires d'évaluation, le taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) selon les critères de réponse de l'International Myeloma Working Group (IMWG) et la concentration résiduelle maximale Ctrough avant l'administration de la dose le jour 1 du cycle 3 (voir «Pharmacocinétique»).
L'ORR, définie comme la proportion de patients présentant une réponse partielle (PR) ou mieux, a été de 41,1% (IC à 95%: 35,1% – 47,3%) dans le groupe DARZALEX SC et de 37,1% (IC à 95%: 31,2% – 43,3%) dans le groupe daratumumab intraveineux, l'étude ayant ainsi atteint son objectif principal.
Les autres résultats importants ont été les suivants: 1,9% des patients du groupe sous-cutané et 2,7% des patients du groupe intraveineux ont obtenu une réponse complète (CR). Une très bonne réponse partielle (VGPR) a été obtenue chez 17,1% des patients du groupe sous-cutané contre 14,3% des patients du groupe intraveineux. 22,1% des patients du groupe sous-cutané et 20,1% des patients du groupe intraveineux ont obtenu une réponse partielle.
Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées chez 33 patients (12,7%) du groupe sous-cutané versus 89 patients (34,5%) du groupe intraveineux.
Après une période médiane de suivi de 29,3 mois, la survie globale (OS) médiane était de 28,2 mois (IC à 95%: 22,8, NE) dans le bras du traitement avec la forme d'administration sous-cutanée de DARZALEX et de 25,6 mois (IC à 95%: 22,1, NE) dans le bras du traitement par le daratumumab par voie intraveineuse.
Traitements combinés en cas de myélome multiple
L'étude ouverte MMY2040 visait à évaluer l'efficacité et la sécurité de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX à la dose de 1800 mg:
Bras D-VMP (67 patients): en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP) chez des patients atteints de myélome multiple (MM) nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une greffe. Le bortézomib a été administré en injection sous-cutanée (s. c.) à la dose de 1,3 mg/m2 de surface corporelle, deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 du premier cycle de 6 semaines (cycle 1; 8 doses), puis une fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 de huit autres cycles de 6 semaines (cycles 2 à 9; 4 doses par cycle). Le melphalan à la dose de 9 mg/m2 et la prednisone à la dose de 60 mg/m2 ont été administrés par voie orale aux jours 1 à 4 des neuf cycles de 6 semaines (cycles 1 à 9). Le traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
L'âge médian était de 75 ans, et environ 51% des patients avaient ≥75 ans. La répartition entre les sexes était équilibrée chez les patients. La plupart des patients étaient des Blancs (69%). Lors de l'examen initial (screening), 33% des patients avaient un MM de stade ISS I, 45% un MM de stade ISS II et 22% un MM de stade ISS III.
Bras D-Rd (65 patients): en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (D-Rd) chez des patients atteints de MM en rechute ou réfractaire. Le lénalidomide (25 mg une fois par jour par voie orale aux jours 1 à 21 de cycles de 28 jours [4 semaines] répétés) a été administré avec une faible dose de dexaméthasone, de 40 mg/semaine (ou une dose réduite de 20 mg/semaine chez les patients > 75 ans ou ayant un BMI < 18,5). L'administration de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX a été poursuivie jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
L'âge médian était de 69 ans. La plupart des patients étaient des hommes (69%) et des Blancs (69%). Lors du screening, 42% des patients avaient un MM de stade ISS I, 30% un MM de stade ISS II et 28% un MM de stade ISS III. Les patients avaient reçu en valeur médiane 1 ligne de traitement antérieure et 52% des patients avaient reçu une autogreffe de cellules souches (ASCT). La majorité des patients (95%) avaient été traités au préalable par un IP, 59% avaient reçu au préalable un immunomodulateur, dont 22% avaient été traités au préalable par le lénalidomide. 54% des patients avaient reçu au préalable à la fois un IP et des immunomodulateurs.
Bras D-VRd (67 patients): en association avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (D-VRd) chez des patients atteints de myélome multiple (MM) nouvellement diagnostiqué et éligibles à une greffe. Le bortézomib a été administré en injection s. c. à la dose de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine aux semaines 1 et 2. Le lénalidomide a été administré par voie orale à la dose de 25 mg une fois par jour aux jours 1 à 14. La dexaméthasone a été administrée à faible dose, 40 mg/semaine, au cours de cycles de 3 semaines. La durée totale du traitement a été de 4 cycles.
L'âge médian était de 59 ans. La plupart des patients (81%) appartenaient au groupe d'âge des 18 à < 65 ans et étaient des hommes (72%). La plupart des patients étaient des Blancs (57%); lors du screening, 45% des patients avaient un MM de stade ISS I, 34% un MM de stade ISS II et 21% un MM de stade ISS III.
La réponse globale (sCR+CR+VGPR+PR) a été obtenue chez 88,1% (IC à 90%: 79,5 – 93,9) des patients du bras D-VMP et chez 90,8% (IC à 90%: 82,6 – 95,9) des patients du bras D-Rd.
Une très bonne réponse partielle (VGPR) ou mieux (sCR + CR + VGPR) a été obtenue chez 64,2% (IC à 90%: 53,5 – 73,9) des patients du bras D-VMP et chez 64,6% (IC à 90%: 53,7 – 74,5) des patients du bras D-Rd.
Les principaux critères ORR pour D-VMP et D-Rd ont ainsi été atteints.
Traitement combiné avec le pomalidomide et la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple
L'étude MMY3013 était une étude de phase III ouverte, randomisée et contrôlée contre substance active, ayant comparé le traitement par DARZALEX SC (1800 mg) en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose (D-Pd) au traitement par le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Pd) chez des patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur par le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome (IP). Un traitement antérieur par un anticorps anti-CD38 n'était pas admis. Le pomalidomide (4 mg une fois par jour par voie orale aux jours 1 à 21 de cycles répétés de 28 jours [de 4 semaines]) était administré avec la dexaméthasone par voie orale ou intraveineuse à la dose de 40 mg/semaine (ou à la dose réduite de 20 mg/semaine chez les patients âgés de plus de 75 ans). Aux jours de l'administration de DARZALEX SC, 20 mg de dexaméthasone étaient administrés en prémédication avant l'injection, le reste étant donné le lendemain de l'administration. Chez les patients ayant reçu une dose réduite de dexaméthasone, la totalité de la dose de 20 mg était administrée en prémédication avant l'administration de DARZALEX SC. Des ajustements posologiques du pomalidomide et de la dexaméthasone ont été effectués conformément aux informations professionnelles correspondantes. Le traitement a été poursuivi dans les deux bras jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Au total, 304 patients ont été randomisés: 151 dans le bras sous D-Pd et 153 dans le bras sous Pd. Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie au début de l'étude étaient similaires dans les deux groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 67 ans (intervalle: 35 à 90 ans), 18% étaient âgés de 75 ans et plus, 53% étaient des hommes et 89% étaient caucasiens. En moyenne (médiane), les patients avaient reçu 2 lignes de traitement antérieures. 11% des patients avaient reçu une ligne de traitement antérieure, 16 d'entre eux ayant été randomisés dans le bras sous D-Pd. Les patients n'ayant reçu qu'une seule ligne de traitement devaient être réfractaires au lénalidomide, statut défini comme une progression sous traitement par le lénalidomide ou dans les 60 jours suivant celui-ci. Tous les autres patients devaient avoir présenté au moins une rémission partielle à une ligne de traitement antérieure. Tous les patients avaient reçu un traitement antérieur par un inhibiteur du protéasome (IP) et par le lénalidomide et 56% des patients avaient reçu antérieurement une autogreffe de cellules souches (ASCT). La majorité des patients était réfractaire au lénalidomide (80%), à un IP (48%) ou à la fois à un agent immunomodulateur et à un IP (42%). Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la PFS selon les critères de l'IMWG.
Avec un suivi médian de 16,9 mois, l'analyse principale de la PFS dans l'étude MMY3013 a démontré une amélioration statistiquement significative dans le bras sous D-Pd, par rapport au bras sous Pd; la PFS médiane a été de 12,4 mois dans le bras sous D-Pd et de 6,9 mois dans le bras sous Pd (HR: 0,63; IC à 95%:0,47 – 0,85; valeur de p = 0,0018). L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun des groupes de traitement. Au total, 98 cas de décès ont été recensés (n = 47 (31,5%) dans le bras sous D-Pd contre n = 51 (34%) dans le bras sous Pd). Dans l'analyse finale de l'OS, après un suivi médian de 39,6 mois, 174 cas de décès ont été observés (n = 83 (55%) dans le bras sous D-Pd contre n = 91 (59,5%) dans le bras sous Pd); la différence n'était pas statistiquement significative (HR: 0,82; IC à 95%: 0,61 – 1,11). L'OS médian estimé était de 34,4 mois (IC à 95%: 23,7 – 40,3) dans le bras sous D-Pd et de 23,7 mois (IC à 95%: 19,6 – 29,4) dans le bras sous Pd. Parmi les patients (102 (67%) patients dans le bras sous Pd et 72 (48%) patients dans le bras sous D-Pd) ayant reçu un traitement consécutif, 70 (46%) patients du bras sous Pd ont reçu un traitement à base d'anticorps anti-CD38 contre 7 (4,6%) patients dans le bras D-Pd.
La réponse globale (sCR+CR+VGPR+PR), sur la base de la population en intention de traiter, a été obtenue chez 68,9% des patients du bras sous D-Pd et chez 46,4% des patients du bras sous Pd. Dans le bras sous D-Pd, 9,3% des patients ont obtenu une réponse complète stricte (sCR), contre 1,3% des patients du bras sous Pd. Dans le bras D-Pd. 15,2% des patients du bras sous D-Pd ont obtenu une réponse complète (CR), contre 2,6% des patients du bras sous Pd. Dans le bras sous D-Pd, 26,5% des patients ont obtenu une très bonne réponse partielle (VGPR), contre 15,7% des patients du bras sous Pd. Le taux de patients sans maladie résiduelle minimale (MRD) a été de 8,7% dans le bras sous D-Pd et de 2,0% dans le bras sous Pd. L'évaluation de la MRD a été effectuée au moyen du test clonoSEQ® basé sur le séquençage de nouvelle génération (NGS) et a reposé sur une valeur seuil de 10-5 selon les critères consensuels de l'IMWG.
Dans des analyses de sous-groupes, aucun avantage en termes de PFS n'a été constaté dans le bras sous DP-d (n = 5), par rapport au bras sous Pd (n = 26) (HR: 1,72, IC à 95%: 0,84 – 3,5) chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (dont le statut a été défini selon les critères de dysfonctionnement d'organe du NCI). Toutefois, ces résultats doivent être interprétés avec prudence en raison de la faible taille de l'échantillon.
Traitement combiné avec le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone chez des patients présentant une amyloïdose AL
L'étude AMY3001, une étude de phase III, ouverte, randomisée et avec contrôle actif, a comparé le traitement par la forme pharmaceutique sous cutanée de DARZALEX (1800 mg) en association avec le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone (D-VCd) au traitement par le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone (VCd) chez des patients atteints d'amyloïdose AL nouvellement diagnostiquée.
La randomisation était stratifiée conformément au système de classification des stades cardiaques (modification européenne de 2004 de la classification des stades cardiaques selon Mayo), en fonction des pays proposant habituellement une autogreffe de cellules souches (GCSH) aux patients présentant une amyloïdose AL, ainsi qu'en fonction de la fonction rénale.
À un rythme hebdomadaire aux jours 1, 8, 15 et 22 de cycles consécutifs de 28 jours (4 semaines), on a administré du bortézomib (s.c.; 1,3 mg/m2 de surface corporelle), du cyclophosphamide (per os ou i.v.; 300 mg/m2 de surface corporelle; dose maximale de 500 mg) et de la dexaméthasone (per os ou i.v.; 40 mg ou une dose réduite de 20 mg chez les patients de plus de 70 ans, chez les patients dont l'indice de masse corporelle [IMC] était < 18,5 ou chez les patients présentant une hypervolémie, un diabète sucré mal équilibré ou des antécédents d'intolérance à un traitement par des stéroïdes). Les jours de l'administration de DARZALEX SC, 20 mg de dexaméthasone ont été administrés en prémédication avant l'injection et les 20 mg de dexaméthasone restants ont été administrés le jour suivant l'administration de DARZALEX SC. Le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone ont été administrés dans les deux bras de traitement pendant 6 cycles de 28 jours (4 semaines), alors que le traitement par DARZALEX SC a été administré jusqu'à la progression de la maladie, au début d'un traitement consécutif ou jusqu'à un maximum de 24 cycles à partir de la première dose du traitement de l'étude (~2 ans). Les adaptations posologiques du bortézomib, du cyclophosphamide et de la dexaméthasone ont été effectuées conformément aux informations professionnelles correspondantes.
Au total, 388 patients ont été randomisés, 195 dans le bras sous D-VCd et 193 dans le bras sous VCd. Au début de l'étude, les deux bras de traitement étaient comparables en termes de démographie et de caractéristiques de la maladie. La majorité (79%) des patients présentaient une amyloïdose à chaînes légères lambda (λ). L'âge médian était de 64 ans (intervalle: 34 à 87), alors que 47% des patients avaient ≥65 ans. 58% étaient des hommes. 76% étaient caucasiens, 17% asiatiques et 3% afroaméricains. Sur la base du système d'évaluation clinique des stades cardiaques en cas d'amyloïdose AL, 23% étaient au stade I, 40% au stade II, 35% au stade IIIA et 2% au stade IIIB. Les patients présentant un diagnostic récent ou antérieur de myélome multiple ainsi que ceux atteints d'affections cardiovasculaires significatives étaient exclus (insuffisance cardiaque de stade IIIB à IV selon la NYHA, NT-ProBNP > 8500 ng/l, cardiomyopathie significative non associée à une amyloïdose, angor instable non contrôlé, infarctus du myocarde, troubles du rythme cardiaque significatifs, allongement de l'intervalle QTcF au-delà de 500 ms, tension artérielle systolique < 90 mm Hg, hypotension orthostatique symptomatique). En valeur médiane, 2 organes étaient concernés (intervalle: de 1 à 6), alors que 2 organes ou plus étaient concernés chez 66% des patients. Lorsque des organes vitaux étaient concernés, il s'agissait du cœur dans 71% des cas, des reins dans 59% des cas et du foie dans 8% des cas.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux confirmé de réponse hématologique complète (hematologic complete response, HemCR) établi par un comité d'examen indépendant sur la base de critères d'évaluation consensuels internationaux (immunofixation sérique et urinaire négative, concentration de chaînes légères libres inférieure à la limite supérieure de la norme et comportement normal des chaînes légères libres).
Au cours de l'étude AMY3001, une amélioration de la HemCR a été démontrée dans le bras sous D-VCd par rapport au bras sous VCd.
Une HemCR a été obtenue chez 53,3% des patients du bras traité par D-VCd et chez 18,1% des patients du bras traité par VCd (valeur de p < 0,0001). Une très bonne réponse partielle (very good partial response, VGPR) a été obtenue chez 25,1% des patients du bras traité par D-VCd et chez 31,1% des patients du bras traité par VCd. Une réponse partielle (partial response, PR) a été obtenue chez 13,3% des patients du bras traité par D-VCd et chez 27,5% des patients du bras traité par VCd. Une réponse hématologique partielle au moins très bonne (HemCR + VGPR) a été obtenue chez 78,5% des patients du bras traité par D-VCd et chez 49,2% des patients du bras traité par VCd.
La période médiane d'observation était de 11,4 mois. La MOD-PFS (survie jusqu'à la détérioration sévère d'un organe ou la progression de la maladie) a été évaluée en tant que critère d'évaluation secondaire, défini par une progression hématologique, la détérioration sévère d'un organe (cœur ou rein) ou le décès. Le Hazard Ratio (HR) pour la MOD-PFS était de 0,58; IC à 95%: 0,363, 0,926 pour le groupe sous D-VCd par rapport au groupe sous VCd. Les données concernant la survie globale (OS) n'étaient pas encore disponibles.
Au total, 56 cas de décès ont été observés (n = 27 (13,8%) dans le groupe sous D-VCd contre n = 29 (15%) dans le groupe sous VCd).
Expérience clinique avec la forme pharmaceutique intraveineuse du daratumumab
Pour des informations détaillées, consulter l'information professionnelle du daratumumab intraveineux.

Pharmacocinétique

Concernant l'exposition au daratumumab, la non-infériorité pour le critère co-primaire d'évaluation, à savoir la concentration résiduelle maximale Ctrough (cycle 3, jour 1, avant l'administration de la dose), a été démontrée dans une étude en monothérapie (MMY3012) réalisée chez des patients présentant un myélome multiple, après l'administration de la dose recommandée de 1800 mg de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (une fois par semaine pendant 8 semaines, toutes les deux semaines pendant 16 semaines, puis tous les mois) par rapport à l'administration de 16 mg/kg de daratumumab i.v. selon le même schéma posologique (moyenne ± écart-type de 593 ± 306 µg/ml contre 522 ± 226 µg/ml pour le daratumumab i.v. avec un rapport des moyennes géométriques de 107,93% (IC à 90%: 95,74 – 121,67)).
Chez les patients présentant un myélome multiple, l'exposition au daratumumab dans une étude portant sur le traitement combiné avec le pomalidomide et la dexaméthasone (MMY3013) a été similaire à celle observée en monothérapie, la concentration résiduelle maximale Ctrough (cycle 3, jour 1 avant l'administration – moyenne ± écart-type) étant de 537 ± 277 µg/ml après l'administration de la dose recommandée de 1800 mg de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (une fois par semaine pendant 8 semaines, toutes les deux semaines pendant 16 semaines, puis une fois par mois).
Dans une étude (AMY3001) visant à examiner le traitement combiné chez des patients présentant une amyloïdose AL, la concentration résiduelle maximale Ctrough (cycle 3, jour 1, avant l'administration) était similaire à celle observée chez des patients présentant un myélome multiple avec une moyenne ± écart-type de 597 ± 232 µg/ml (après l'administration de la dose recommandée de 1800 mg de DARZALEX sous la forme pharmaceutique sous-cutanée [une fois par semaine pendant 8 semaines, puis toutes les 2 semaines pendant 16 semaines, puis tous les mois]).
Les concentrations résiduelles maximales de DARZALEX SC sont généralement mesurées à la fin du schéma thérapeutique hebdomadaire, lors de l'administration en monothérapie et lors de l'administration dans le cadre d'un traitement combiné.
Les concentrations résiduelles simulées après des doses de 1800 mg de DARZALEX SC administrées toutes les 6 semaines dans le cadre d'un traitement combiné chez des patients présentant un myélome multiple étaient comparables à celles obtenues lors de l'administration de 1800 mg de DARZALEX SC en monothérapie.
Une analyse pharmacocinétique de population (PC de population) en rapport avec l'utilisation de DARZALEX SC en monothérapie et en traitements combinés chez des patients présentant un myélome multiple a été réalisée avec les données de 487 patients traités par DARZALEX SC et de 255 patients traités par le daratumumab i.v. Les expositions PC prévues sont résumées dans le tableau 5.
Tableau 5: Exposition au daratumumab chez les patients présentant un myélome multiple après administration de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (1800 mg) ou de daratumumab i.v. (16 mg/kg) en monothérapie

Une analyse pharmacocinétique de population a été effectuée avec les données concernant le traitement combiné par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX chez 211 patients présentant une amyloïdose AL. À la dose recommandée de 1800 mg, les concentrations prévues de daratumumab étaient légèrement supérieures à celles observées chez les patients présentant un myélome multiple, mais elles se situaient en général dans le même intervalle.
Tableau 6: Exposition au daratumumab chez les patients présentant une amyloïdose AL après administration de DARZALEX SC

Absorption
À la dose recommandée de 1800 mg, la biodisponibilité absolue de DARZALEX SC chez les patients présentant un myélome multiple est de 69% pour un taux d'absorption de 0,012 h-1, les concentrations maximales étant apparues après 120 h (Tmax). À la dose recommandée de 1800 mg, la biodisponibilité absolue chez les patients présentant une amyloïdose AL n'a pas été estimée; la constante du taux d'absorption était de 0,77 jour–1 (CV: 8,31%) et les concentrations maximales sont apparues après 4 jours environ chez les patients présentant une amyloïdose AL.
Distribution
Chez les patients présentant un myélome multiple sous daratumumab en monothérapie, la valeur estimée moyenne du volume de distribution, déterminée dans le modèle, s'est élevée à 5,25 l (CV: 36,9%) dans le compartiment central (V1) et à 3,78 l dans le compartiment périphérique (V2). En cas d'administration du daratumumab en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, la valeur estimée moyenne du volume de distribution, déterminée dans le modèle, s'est élevée à 4,36 l (CV: 28,0%) dans le V1 et à 2,80 l dans le V2.
Chez les patients présentant une amyloïdose AL, la valeur estimée du volume de distribution déterminée dans le modèle après administration sous-cutanée s'est élevée à 10,8 l (CV: 3,1%).
Cela signifie que le daratumumab est localisé essentiellement dans le système vasculaire et que sa distribution est limitée dans les tissus extravasculaires.
Métabolisme
Le daratumumab étant un AcM, les tests in vitro ou ex vivo usuels visant à évaluer le métabolisme ou les propriétés PC de composés de faible poids moléculaire ne sont pas applicables.
Élimination
Le daratumumab est éliminé par deux voies parallèles, une clairance linéaire et une clairance non linéaire saturable, médiée par la cible. Chez les patients atteints d'un myélome multiple traités par le daratumumab en monothérapie, la clairance moyenne du daratumumab estimée à l'aide d'un modèle pharmacocinétique de population est de 119 ml/jour (CV: 58,7%); elle est de 104 ml/jour (CV: 43,5%) lorsque le daratumumab a été administré en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone. Chez les patients présentant une amyloïdose AL, la clairance après administration sous-cutanée est de 210 ml/jour (CV: 4,1%).
Chez les patients atteints d'un myélome multiple traités par le daratumumab en monothérapie, la moyenne géométrique de la valeur estimée (post-hoc) basée sur le modèle de la demi-vie associée à une élimination linéaire est de 20,4 jours (CV: 22,4%); elle est de 19,7 jours (CV: 15,3%) lorsque le daratumumab a été administré en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone. Chez les patients présentant une amyloïdose AL, la moyenne géométrique de la valeur estimée (post-hoc) basée sur le modèle de la demi-vie associée à une élimination linéaire est de 27,5 jours (CV: 74,0%). Lors d'une monothérapie et lors des traitements combinés, l'état d'équilibre est atteint après environ 5 mois lors de l'administration toutes les 4 semaines à la dose recommandée et selon le schéma recommandé (1800 mg une fois par semaine pendant 8 semaines, puis toutes les 2 semaines pendant 16 semaines et ensuite toutes les 4 semaines).
Linéarité/non-linéarité
Le daratumumab présente une pharmacocinétique à la fois dépendante de la concentration et du temps avec une élimination linéaire et non linéaire, saturable et médiée par la cible.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Des analyses PC de population ont été menées chez des patients présentant un myélome multiple traités par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX en monothérapie ou chez des patients présentant un myélome multiple ou une amyloïdose AL traités par différents traitements combinés. Aucune différence cliniquement significative concernant l'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une fonction hépatique normale et ceux ayant une insuffisance hépatique légère. Le nombre de patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère était trop faible pour tirer des conclusions pertinentes pour ces groupes de personnes.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des analyses PC de population ont été effectuées à partir de données préexistantes sur la fonction rénale de patients présentant un myélome multiple traités par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX en monothérapie ou de patients présentant un myélome multiple ou une amyloïdose AL traités par différents traitements combinés, et aucune différence cliniquement significative concernant l'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance rénale et ceux ayant une fonction rénale normale.
Patients âgés et sexe
D'après les analyses PC de population chez des patients (33 à 92 ans) ayant reçu une monothérapie ou divers traitements combinés, l'âge n'a eu aucune influence cliniquement significative sur la PC du daratumumab. Aucun ajustement posologique en fonction de l'âge n'est nécessaire chez les patients.
Le sexe a eu une influence statistiquement significative sur les paramètres PC des patients présentant un myélome multiple, contrairement aux patients présentant une amyloïdose AL. Une exposition légèrement supérieure a été observée chez les femmes par rapport aux hommes, mais cette différence d'exposition n'est toutefois pas considérée comme cliniquement pertinente. Aucun ajustement posologique en fonction du sexe n'est nécessaire chez les patients.
Origine ethnique
Les analyses PC de population conduites auprès des patients présentant un myélome multiple ont inclus 526 Blancs, 24 Noirs, 27 Blancs d'origine hispanique ou latino-américaine, 79 Asiatiques, 1 Hawaiien ou insulaire du Pacifique et 85 autres ethnies, et celles conduites auprès des patients présentant une amyloïdose AL ont inclus 163 Blancs, 8 Noirs, 7 Blancs d'origine hispanique ou latino-américaine ou d'appartenance ethnique inconnue, 24 Asiatiques, 1 Indien et 1 patient originaire d'Alaska. Sur la base des analyses PC de population chez des patients traités par DARZALEX SC en monothérapie ou par divers traitement combinés, l'exposition au daratumumab était similaire dans les différentes ethnies étudiées.
Poids corporel
L'administration d'une dose fixe de 1800 mg de DARZALEX SC en monothérapie a entraîné une exposition suffisante dans tous les groupes de poids corporel.
Chez les patients présentant un myélome multiple, la concentration résiduelle moyenne (Ctrough) au jour 1 du cycle 3 était supérieure de 60% dans le groupe avec un poids corporel faible (≤65 kg), et inférieure de 12% dans le groupe avec un poids corporel élevé (> 85 kg), à celle observée dans le groupe traité par le daratumumab i. v. Aucun ajustement posologique n'est cependant nécessaire en fonction du poids corporel, car les modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.
Chez les patients présentant une amyloïdose AL ayant reçu 1800 mg/15 ml de DARZALEX SC en tant que composante d'un traitement combiné et chez lesquels la concentration résiduelle maximale Ctrough a été atteinte après la huitième dose, la concentration résiduelle maximale moyenne après la huitième dose était inférieure de 22% dans le groupe dont le poids corporel était le plus élevé (> 85 kg) alors qu'elle était supérieure de 37% dans le groupe dont le poids corporel était le plus bas (≤50 kg), respectivement par rapport à celle observe dans le groupe de patients dont le poids corporel se situait entre 51 et 85 kg.

Données précliniques

Carcinogénicité et génotoxicité
Aucune étude n'a été effectuée pour déterminer le potentiel carcinogène et mutagène du daratumumab. Des études de routine sur la génotoxicité et la carcinogénicité ne sont, de manière générale, pas applicables aux médicaments biologiques, car les protéines de grande taille ne peuvent pas diffuser dans les cellules ou interagir avec l'ADN ou le matériel chromosomique.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude n'a été effectuée pour évaluer les effets potentiels du daratumumab sur la reproduction, le développement et la fertilité masculine ou féminine.
Des études chez le singe avec la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20) n'ont montré aucune exposition systémique à la hyaluronidase après administration sous-cutanée de 22 000 UI/kg (12 fois supérieure à la dose chez l'être humain). Dans une étude de toxicité de 39 semaines avec des doses hebdomadaires atteignant 220 000 UI/kg (118 fois supérieures à la dose utilisée chez l'être humain), aucun effet toxique sur le système de reproduction mâle ou femelle n'a été constaté lors du contrôle régulier de paramètres chez les animaux vivants, p.ex. analyses du liquide séminal, des taux hormonaux chez les animaux mâles, des cycles menstruels, ainsi qu'à partir de données sur la pathologie générale, l'histopathologie ou le poids des organes. La formation d'anticorps anti-rHuPH20, lesquels ont aussi neutralisé la hyaluronidase endogène (de singe), n'a pas eu d'influence sur les paramètres de reproduction étudiés.
Chez le lapin, la formation d'anticorps neutralisants dirigés contre la rHuPH20 et la hyaluronidase endogène n'a pas entraîné non plus d'effets indésirables sur la fertilité et le développement embryonnaire et fœtal.
Chez les souris gestantes, aucun effet sur le développement embryonnaire et fœtal n'a été observé après administration sous-cutanée de 330 000 UI/kg de rHuPH20 (45 fois supérieure à la dose utilisée chez l'être humain) par jour pendant l'organogenèse.
Aucun effet sur le développement pré et postnatal jusqu'à la maturation sexuelle n'a été constaté chez la progéniture de souris ayant reçu 990 000 UI/kg de rHuPH20 (134 fois supérieure à la dose utilisée chez l'être humain) par jour par voie sous-cutanée depuis l'implantation jusqu'à la lactation.
Chez la souris, les anticorps anti-rHuPH20 n'ont eu aucune influence sur le développement pré et postnatal.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés sous «Remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination».
Stabilité
Flacons non ouverts:
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
DARZALEX SC ne contenant pas de conservateurs, ce médicament doit être utilisé immédiatement.
Non perforé, le flacon peut être conservé 24 heures au maximum, à température et lumière ambiantes.
Seringue préparée
Si la seringue de DARZALEX SC n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée réfrigérée pendant 24 heures au maximum, puis 12 heures au maximum à 15 – 25 °C et à la lumière ambiante.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2 – 8 °C). Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Pour le stockage du médicament ouvert, voir «Stabilité».
Remarques concernant l'utilisation, la manipulation et l'élimination
DARZALEX SC est prêt à l'emploi et à usage unique.
·DARZALEX SC est compatible avec le matériel des seringues en polypropylène ou polyéthylène, des sets d'injection sous-cutanée en polypropylène, polyéthylène ou polychlorure de vinyle (PVC) et des aiguilles de transfert et d'injection en acier inoxydable.
·Avant administration, DARZALEX SC doit faire l'objet d'un contrôle visuel, chaque fois que la solution et le récipient le permettent, afin de détecter d'éventuelles particules en suspension ou un changement de couleur. Ne pas utiliser en présence de particules en suspension opaques, d'un changement de couleur ou d'autres particules étrangères.
·Retirer le flacon de DARZALEX SC du réfrigérateur (2 – 8 °C) et le laisser revenir à température ambiante (15 – 30 °C). Non perforé, le flacon peut être conservé 24 heures au maximum, à température et lumière ambiantes. Protéger du rayonnement solaire direct. Ne pas agiter.
·Préparer la seringue dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
·Fixer l'aiguille d'injection ou le set d'injection sous-cutané sur la seringue immédiatement avant l'injection pour éviter l'obturation de l'aiguille.
·Si la seringue de DARZALEX SC n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée réfrigérée pendant 24 heures au maximum, puis 12 heures au maximum à température ambiante (15 – 25 °C) et à la lumière ambiante. En cas de conservation au réfrigérateur, la solution doit atteindre la température ambiante avant d'être utilisée.
·Le médicament non utilisé ou tout déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Numéro d’autorisation

67689 (Swissmedic).

Présentation

1 flacon de 1800 mg/15 ml [A]

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG.

Mise à jour de l’information

Avril 2023.