Propriétés/Effets

Code ATC
L01FC01
La forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX contient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20). La rHuPH20 dégrade localement et temporairement l'acide hyaluronique (HA), un glycosaminoglycane naturellement présent dans tout l'organisme dans la matrice extracellulaire de l'espace sous-cutané, en rompant la liaison entre les deux saccharides (N-acétylglucosamine et acide glucuronique) qui composent l'HA.
Mécanisme d'action
Le daratumumab est un anticorps monoclonal (AcM) humain de type IgG1κ qui se lie à la protéine CD38 exprimée à la surface des cellules présentes dans plusieurs affections malignes du sang (y compris les cellules clonales plasmatiques en cas de myélome multiple et d'amyloïdose AL) ainsi que sur d'autres types de cellules et tissus. La protéine CD38 a différentes fonctions, telles que l'adhésion médiée par des récepteurs, la signalisation et l'activité enzymatique.
Il a été démontré que le daratumumab inhibe fortement la croissance in vivo des cellules tumorales exprimant la protéine CD38. D'après des études in vitro, le daratumumab peut avoir recours à de multiples fonctions effectrices et provoquer ainsi la mort des cellules tumorales par médiation immunitaire. Ces études suggèrent que le daratumumab peut induire la lyse de cellules tumorales dans des tumeurs malignes exprimant la protéine CD38, par une cytotoxicité dépendante du complément (CDC), une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP).
Le daratumumab a induit in vitro une apoptose par le mécanisme de cross-linking médié par le fragment Fc.
En outre, le daratumumab a modulé l'activité enzymatique de la protéine CD38 en inhibant l'activité enzymatique de la cyclase et en stimulant l'activité de l'hydrolase. La pertinence clinique de ces effets in vitro et leur impact sur la croissance tumorale ne sont pas encore clairement établis.
Pharmacodynamique
Nombres de cellules NK (natural killer) et de cellules T
Les cellules NK, connues pour exprimer des taux élevés de CD38, sont sensibles à la lyse cellulaire induite par le daratumumab. Des diminutions du nombre absolu et du pourcentage de cellules NK totales (CD16+CD56+) et de cellules NK activées (CD16+CD56dim) dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées au cours du traitement par le daratumumab. Cependant, aucune association n'a été mise en évidence entre les nombres initiaux de cellules NK et la réponse clinique.
Les cellules T (CD3+, CD4+ et CD8+) sont également connues pour exprimer la protéine CD38, en fonction de leur stade de développement et de leur niveau d'activation. Des augmentations significatives du nombre absolu de cellules T CD4+ et CD8+ et du pourcentage de lymphocytes dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées au cours du traitement par le daratumumab. De plus, le séquençage ADN des récepteurs de cellules T a confirmé que la clonalité des cellules T augmentait au cours du traitement par le daratumumab. Cela indique l'existence d'effets immunomodulateurs pouvant contribuer à la réponse clinique.
Immunogénicité
Parmi les patients présentant un myélome multiple ou une amyloïdose AL ayant été traités dans les études cliniques par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX en monothérapie ou en traitement combiné, < 1% des patients a développé des anticorps liés au traitement et dirigés contre le daratumumab. L'incidence de l'apparition d'anticorps liés au traitement et dirigés contre le daratumumab a été de 0,8% (2 patients sur 259) chez les patients sous monothérapie et de 0,4% (2 patients sur 497) chez les patients sous traitement combiné.
Parmi les patients présentant un myélome multiple ou une amyloïdose AL ayant été traités dans les études cliniques par DARZALEX SC en monothérapie ou sous traitement combiné, l'incidence de l'apparition d'anticorps anti-rHuPH20 non neutralisants liés au traitement était respectivement de 7,5% (chez 19 patients sur 255) et de 7,3% (chez 36 patients sur 495). Les anticorps anti-rHuPH20 n'ont pas semblé influencer l'exposition au daratumumab. La pertinence clinique du développement d'anticorps anti-daratumumab ou anti-rHuPH20 après le traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX est inconnue. Cependant, la méthode employée présente des limites pour détecter les anticorps anti-daratumumab en présence de concentrations élevées de daratumumab. Par conséquent, l'incidence de la formation d'anticorps pourrait éventuellement ne pas avoir été déterminée de manière fiable.
Les données d'immunogénicité dépendent très fortement de la sensibilité et de la spécificité des méthodes de test employées. En outre, l'apparition d'un résultat positif obtenu avec une méthode de test peut être influencée par différents facteurs, notamment la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, l'influence de médicaments, le traitement associé, ainsi que la maladie sous-jacente. Par conséquent, la comparaison de l'incidence des anticorps anti-daratumumab avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut s'avérer trompeuse.
Efficacité clinique
Expérience clinique avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX
Monothérapie – myélome multiple en rechute/réfractaire
L'étude de phase III MMY3012 – étude de non-infériorité, ouverte et randomisée – a comparé l'efficacité et la sécurité du traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (1800 mg) à celles du daratumumab intraveineux (16 mg/kg) chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire, qui avaient reçu au moins 3 lignes de traitement antérieures, dont un inhibiteur du protéasome (IP) et un immunomodulateur (IMiD), et qui étaient réfractaires aussi bien à un inhibiteur du protéasome qu'à un immunomodulateur. Le traitement a été poursuivi jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la progression de la maladie.
Au total, 522 patients ont été randomisés, 263 dans le bras traité par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX et 259 dans le bras traité par le daratumumab intraveineux. Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie avant le début de l'étude étaient similaires dans les deux bras. L'âge médian des patients était de 67 ans (intervalle: 33 – 92 ans), 55% étaient des hommes et 78% étaient caucasiens. Le poids médian des patients était de 73 kg (intervalle: 29 – 138 kg). Les patients avaient reçu en valeur médiane 4 lignes de traitement antérieures. Au total, 51% des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches (ASCT), 100% des patients avaient été traités au préalable par un ou des IP et par un ou des IMiD, et la majorité des patients étaient réfractaires à un traitement systémique antérieur par un IP ou un IMiD (49%).
L'étude était conçue pour démontrer la non-infériorité du traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX par rapport au daratumumab intraveineux sur la base de deux critères coprimaires d'évaluation, le taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) selon les critères de réponse de l'International Myeloma Working Group (IMWG) et la concentration résiduelle maximale Ctrough avant l'administration de la dose le jour 1 du cycle 3 (voir «Pharmacocinétique»).
L'ORR, définie comme la proportion de patients présentant une réponse partielle (PR) ou mieux, a été de 41,1% (IC à 95%: 35,1% – 47,3%) dans le groupe DARZALEX SC et de 37,1% (IC à 95%: 31,2% – 43,3%) dans le groupe daratumumab intraveineux, l'étude ayant ainsi atteint son objectif principal.
Les autres résultats importants ont été les suivants: 1,9% des patients du groupe sous-cutané et 2,7% des patients du groupe intraveineux ont obtenu une réponse complète (CR). Une très bonne réponse partielle (VGPR) a été obtenue chez 17,1% des patients du groupe sous-cutané contre 14,3% des patients du groupe intraveineux. 22,1% des patients du groupe sous-cutané et 20,1% des patients du groupe intraveineux ont obtenu une réponse partielle.
Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées chez 33 patients (12,7%) du groupe sous-cutané versus 89 patients (34,5%) du groupe intraveineux.
Après une période médiane de suivi de 29,3 mois, la survie globale (OS) médiane était de 28,2 mois (IC à 95%: 22,8, NE) dans le bras du traitement avec la forme d'administration sous-cutanée de DARZALEX et de 25,6 mois (IC à 95%: 22,1, NE) dans le bras du traitement par le daratumumab par voie intraveineuse.
Traitements combinés en cas de myélome multiple
L'étude ouverte MMY2040 visait à évaluer l'efficacité et la sécurité de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX à la dose de 1800 mg:
Bras D-VMP (67 patients): en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP) chez des patients atteints de myélome multiple (MM) nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une greffe. Le bortézomib a été administré en injection sous-cutanée (s. c.) à la dose de 1,3 mg/m2 de surface corporelle, deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 du premier cycle de 6 semaines (cycle 1; 8 doses), puis une fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 de huit autres cycles de 6 semaines (cycles 2 à 9; 4 doses par cycle). Le melphalan à la dose de 9 mg/m2 et la prednisone à la dose de 60 mg/m2 ont été administrés par voie orale aux jours 1 à 4 des neuf cycles de 6 semaines (cycles 1 à 9). Le traitement par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
L'âge médian était de 75 ans, et environ 51% des patients avaient ≥75 ans. La répartition entre les sexes était équilibrée chez les patients. La plupart des patients étaient des Blancs (69%). Lors de l'examen initial (screening), 33% des patients avaient un MM de stade ISS I, 45% un MM de stade ISS II et 22% un MM de stade ISS III.
Bras D-Rd (65 patients): en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (D-Rd) chez des patients atteints de MM en rechute ou réfractaire. Le lénalidomide (25 mg une fois par jour par voie orale aux jours 1 à 21 de cycles de 28 jours [4 semaines] répétés) a été administré avec une faible dose de dexaméthasone, de 40 mg/semaine (ou une dose réduite de 20 mg/semaine chez les patients > 75 ans ou ayant un BMI < 18,5). L'administration de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX a été poursuivie jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
L'âge médian était de 69 ans. La plupart des patients étaient des hommes (69%) et des Blancs (69%). Lors du screening, 42% des patients avaient un MM de stade ISS I, 30% un MM de stade ISS II et 28% un MM de stade ISS III. Les patients avaient reçu en valeur médiane 1 ligne de traitement antérieure et 52% des patients avaient reçu une autogreffe de cellules souches (ASCT). La majorité des patients (95%) avaient été traités au préalable par un IP, 59% avaient reçu au préalable un immunomodulateur, dont 22% avaient été traités au préalable par le lénalidomide. 54% des patients avaient reçu au préalable à la fois un IP et des immunomodulateurs.
Bras D-VRd (67 patients): en association avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (D-VRd) chez des patients atteints de myélome multiple (MM) nouvellement diagnostiqué et éligibles à une greffe. Le bortézomib a été administré en injection s. c. à la dose de 1,3 mg/m2 de surface corporelle deux fois par semaine aux semaines 1 et 2. Le lénalidomide a été administré par voie orale à la dose de 25 mg une fois par jour aux jours 1 à 14. La dexaméthasone a été administrée à faible dose, 40 mg/semaine, au cours de cycles de 3 semaines. La durée totale du traitement a été de 4 cycles.
L'âge médian était de 59 ans. La plupart des patients (81%) appartenaient au groupe d'âge des 18 à < 65 ans et étaient des hommes (72%). La plupart des patients étaient des Blancs (57%); lors du screening, 45% des patients avaient un MM de stade ISS I, 34% un MM de stade ISS II et 21% un MM de stade ISS III.
La réponse globale (sCR+CR+VGPR+PR) a été obtenue chez 88,1% (IC à 90%: 79,5 – 93,9) des patients du bras D-VMP et chez 90,8% (IC à 90%: 82,6 – 95,9) des patients du bras D-Rd.
Une très bonne réponse partielle (VGPR) ou mieux (sCR + CR + VGPR) a été obtenue chez 64,2% (IC à 90%: 53,5 – 73,9) des patients du bras D-VMP et chez 64,6% (IC à 90%: 53,7 – 74,5) des patients du bras D-Rd.
Les principaux critères ORR pour D-VMP et D-Rd ont ainsi été atteints.
Traitement combiné avec le pomalidomide et la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple
L'étude MMY3013 était une étude de phase III ouverte, randomisée et contrôlée contre substance active, ayant comparé le traitement par DARZALEX SC (1800 mg) en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose (D-Pd) au traitement par le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Pd) chez des patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur par le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome (IP). Un traitement antérieur par un anticorps anti-CD38 n'était pas admis. Le pomalidomide (4 mg une fois par jour par voie orale aux jours 1 à 21 de cycles répétés de 28 jours [de 4 semaines]) était administré avec la dexaméthasone par voie orale ou intraveineuse à la dose de 40 mg/semaine (ou à la dose réduite de 20 mg/semaine chez les patients âgés de plus de 75 ans). Aux jours de l'administration de DARZALEX SC, 20 mg de dexaméthasone étaient administrés en prémédication avant l'injection, le reste étant donné le lendemain de l'administration. Chez les patients ayant reçu une dose réduite de dexaméthasone, la totalité de la dose de 20 mg était administrée en prémédication avant l'administration de DARZALEX SC. Des ajustements posologiques du pomalidomide et de la dexaméthasone ont été effectués conformément aux informations professionnelles correspondantes. Le traitement a été poursuivi dans les deux bras jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Au total, 304 patients ont été randomisés: 151 dans le bras sous D-Pd et 153 dans le bras sous Pd. Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie au début de l'étude étaient similaires dans les deux groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 67 ans (intervalle: 35 à 90 ans), 18% étaient âgés de 75 ans et plus, 53% étaient des hommes et 89% étaient caucasiens. En moyenne (médiane), les patients avaient reçu 2 lignes de traitement antérieures. 11% des patients avaient reçu une ligne de traitement antérieure, 16 d'entre eux ayant été randomisés dans le bras sous D-Pd. Les patients n'ayant reçu qu'une seule ligne de traitement devaient être réfractaires au lénalidomide, statut défini comme une progression sous traitement par le lénalidomide ou dans les 60 jours suivant celui-ci. Tous les autres patients devaient avoir présenté au moins une rémission partielle à une ligne de traitement antérieure. Tous les patients avaient reçu un traitement antérieur par un inhibiteur du protéasome (IP) et par le lénalidomide et 56% des patients avaient reçu antérieurement une autogreffe de cellules souches (ASCT). La majorité des patients était réfractaire au lénalidomide (80%), à un IP (48%) ou à la fois à un agent immunomodulateur et à un IP (42%). Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la PFS selon les critères de l'IMWG.
Avec un suivi médian de 16,9 mois, l'analyse principale de la PFS dans l'étude MMY3013 a démontré une amélioration statistiquement significative dans le bras sous D-Pd, par rapport au bras sous Pd; la PFS médiane a été de 12,4 mois dans le bras sous D-Pd et de 6,9 mois dans le bras sous Pd (HR: 0,63; IC à 95%:0,47 – 0,85; valeur de p = 0,0018). L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun des groupes de traitement. Au total, 98 cas de décès ont été recensés (n = 47 (31,5%) dans le bras sous D-Pd contre n = 51 (34%) dans le bras sous Pd). Dans l'analyse finale de l'OS, après un suivi médian de 39,6 mois, 174 cas de décès ont été observés (n = 83 (55%) dans le bras sous D-Pd contre n = 91 (59,5%) dans le bras sous Pd); la différence n'était pas statistiquement significative (HR: 0,82; IC à 95%: 0,61 – 1,11). L'OS médian estimé était de 34,4 mois (IC à 95%: 23,7 – 40,3) dans le bras sous D-Pd et de 23,7 mois (IC à 95%: 19,6 – 29,4) dans le bras sous Pd. Parmi les patients (102 (67%) patients dans le bras sous Pd et 72 (48%) patients dans le bras sous D-Pd) ayant reçu un traitement consécutif, 70 (46%) patients du bras sous Pd ont reçu un traitement à base d'anticorps anti-CD38 contre 7 (4,6%) patients dans le bras D-Pd.
La réponse globale (sCR+CR+VGPR+PR), sur la base de la population en intention de traiter, a été obtenue chez 68,9% des patients du bras sous D-Pd et chez 46,4% des patients du bras sous Pd. Dans le bras sous D-Pd, 9,3% des patients ont obtenu une réponse complète stricte (sCR), contre 1,3% des patients du bras sous Pd. Dans le bras D-Pd. 15,2% des patients du bras sous D-Pd ont obtenu une réponse complète (CR), contre 2,6% des patients du bras sous Pd. Dans le bras sous D-Pd, 26,5% des patients ont obtenu une très bonne réponse partielle (VGPR), contre 15,7% des patients du bras sous Pd. Le taux de patients sans maladie résiduelle minimale (MRD) a été de 8,7% dans le bras sous D-Pd et de 2,0% dans le bras sous Pd. L'évaluation de la MRD a été effectuée au moyen du test clonoSEQ® basé sur le séquençage de nouvelle génération (NGS) et a reposé sur une valeur seuil de 10-5 selon les critères consensuels de l'IMWG.
Dans des analyses de sous-groupes, aucun avantage en termes de PFS n'a été constaté dans le bras sous DP-d (n = 5), par rapport au bras sous Pd (n = 26) (HR: 1,72, IC à 95%: 0,84 – 3,5) chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (dont le statut a été défini selon les critères de dysfonctionnement d'organe du NCI). Toutefois, ces résultats doivent être interprétés avec prudence en raison de la faible taille de l'échantillon.
Traitement combiné avec le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone chez des patients présentant une amyloïdose AL
L'étude AMY3001, une étude de phase III, ouverte, randomisée et avec contrôle actif, a comparé le traitement par la forme pharmaceutique sous cutanée de DARZALEX (1800 mg) en association avec le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone (D-VCd) au traitement par le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone (VCd) chez des patients atteints d'amyloïdose AL nouvellement diagnostiquée.
La randomisation était stratifiée conformément au système de classification des stades cardiaques (modification européenne de 2004 de la classification des stades cardiaques selon Mayo), en fonction des pays proposant habituellement une autogreffe de cellules souches (GCSH) aux patients présentant une amyloïdose AL, ainsi qu'en fonction de la fonction rénale.
À un rythme hebdomadaire aux jours 1, 8, 15 et 22 de cycles consécutifs de 28 jours (4 semaines), on a administré du bortézomib (s.c.; 1,3 mg/m2 de surface corporelle), du cyclophosphamide (per os ou i.v.; 300 mg/m2 de surface corporelle; dose maximale de 500 mg) et de la dexaméthasone (per os ou i.v.; 40 mg ou une dose réduite de 20 mg chez les patients de plus de 70 ans, chez les patients dont l'indice de masse corporelle [IMC] était < 18,5 ou chez les patients présentant une hypervolémie, un diabète sucré mal équilibré ou des antécédents d'intolérance à un traitement par des stéroïdes). Les jours de l'administration de DARZALEX SC, 20 mg de dexaméthasone ont été administrés en prémédication avant l'injection et les 20 mg de dexaméthasone restants ont été administrés le jour suivant l'administration de DARZALEX SC. Le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone ont été administrés dans les deux bras de traitement pendant 6 cycles de 28 jours (4 semaines), alors que le traitement par DARZALEX SC a été administré jusqu'à la progression de la maladie, au début d'un traitement consécutif ou jusqu'à un maximum de 24 cycles à partir de la première dose du traitement de l'étude (~2 ans). Les adaptations posologiques du bortézomib, du cyclophosphamide et de la dexaméthasone ont été effectuées conformément aux informations professionnelles correspondantes.
Au total, 388 patients ont été randomisés, 195 dans le bras sous D-VCd et 193 dans le bras sous VCd. Au début de l'étude, les deux bras de traitement étaient comparables en termes de démographie et de caractéristiques de la maladie. La majorité (79%) des patients présentaient une amyloïdose à chaînes légères lambda (λ). L'âge médian était de 64 ans (intervalle: 34 à 87), alors que 47% des patients avaient ≥65 ans. 58% étaient des hommes. 76% étaient caucasiens, 17% asiatiques et 3% afroaméricains. Sur la base du système d'évaluation clinique des stades cardiaques en cas d'amyloïdose AL, 23% étaient au stade I, 40% au stade II, 35% au stade IIIA et 2% au stade IIIB. Les patients présentant un diagnostic récent ou antérieur de myélome multiple ainsi que ceux atteints d'affections cardiovasculaires significatives étaient exclus (insuffisance cardiaque de stade IIIB à IV selon la NYHA, NT-ProBNP > 8500 ng/l, cardiomyopathie significative non associée à une amyloïdose, angor instable non contrôlé, infarctus du myocarde, troubles du rythme cardiaque significatifs, allongement de l'intervalle QTcF au-delà de 500 ms, tension artérielle systolique < 90 mm Hg, hypotension orthostatique symptomatique). En valeur médiane, 2 organes étaient concernés (intervalle: de 1 à 6), alors que 2 organes ou plus étaient concernés chez 66% des patients. Lorsque des organes vitaux étaient concernés, il s'agissait du cœur dans 71% des cas, des reins dans 59% des cas et du foie dans 8% des cas.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux confirmé de réponse hématologique complète (hematologic complete response, HemCR) établi par un comité d'examen indépendant sur la base de critères d'évaluation consensuels internationaux (immunofixation sérique et urinaire négative, concentration de chaînes légères libres inférieure à la limite supérieure de la norme et comportement normal des chaînes légères libres).
Au cours de l'étude AMY3001, une amélioration de la HemCR a été démontrée dans le bras sous D-VCd par rapport au bras sous VCd.
Une HemCR a été obtenue chez 53,3% des patients du bras traité par D-VCd et chez 18,1% des patients du bras traité par VCd (valeur de p < 0,0001). Une très bonne réponse partielle (very good partial response, VGPR) a été obtenue chez 25,1% des patients du bras traité par D-VCd et chez 31,1% des patients du bras traité par VCd. Une réponse partielle (partial response, PR) a été obtenue chez 13,3% des patients du bras traité par D-VCd et chez 27,5% des patients du bras traité par VCd. Une réponse hématologique partielle au moins très bonne (HemCR + VGPR) a été obtenue chez 78,5% des patients du bras traité par D-VCd et chez 49,2% des patients du bras traité par VCd.
La période médiane d'observation était de 11,4 mois. La MOD-PFS (survie jusqu'à la détérioration sévère d'un organe ou la progression de la maladie) a été évaluée en tant que critère d'évaluation secondaire, défini par une progression hématologique, la détérioration sévère d'un organe (cœur ou rein) ou le décès. Le Hazard Ratio (HR) pour la MOD-PFS était de 0,58; IC à 95%: 0,363, 0,926 pour le groupe sous D-VCd par rapport au groupe sous VCd. Les données concernant la survie globale (OS) n'étaient pas encore disponibles.
Au total, 56 cas de décès ont été observés (n = 27 (13,8%) dans le groupe sous D-VCd contre n = 29 (15%) dans le groupe sous VCd).
Expérience clinique avec la forme pharmaceutique intraveineuse du daratumumab
Pour des informations détaillées, consulter l'information professionnelle du daratumumab intraveineux.