Pharmacocinétique

Concernant l'exposition au daratumumab, la non-infériorité pour le critère co-primaire d'évaluation, à savoir la concentration résiduelle maximale Ctrough (cycle 3, jour 1, avant l'administration de la dose), a été démontrée dans une étude en monothérapie (MMY3012) réalisée chez des patients présentant un myélome multiple, après l'administration de la dose recommandée de 1800 mg de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (une fois par semaine pendant 8 semaines, toutes les deux semaines pendant 16 semaines, puis tous les mois) par rapport à l'administration de 16 mg/kg de daratumumab i.v. selon le même schéma posologique (moyenne ± écart-type de 593 ± 306 µg/ml contre 522 ± 226 µg/ml pour le daratumumab i.v. avec un rapport des moyennes géométriques de 107,93% (IC à 90%: 95,74 – 121,67)).
Chez les patients présentant un myélome multiple, l'exposition au daratumumab dans une étude portant sur le traitement combiné avec le pomalidomide et la dexaméthasone (MMY3013) a été similaire à celle observée en monothérapie, la concentration résiduelle maximale Ctrough (cycle 3, jour 1 avant l'administration – moyenne ± écart-type) étant de 537 ± 277 µg/ml après l'administration de la dose recommandée de 1800 mg de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (une fois par semaine pendant 8 semaines, toutes les deux semaines pendant 16 semaines, puis une fois par mois).
Dans une étude (AMY3001) visant à examiner le traitement combiné chez des patients présentant une amyloïdose AL, la concentration résiduelle maximale Ctrough (cycle 3, jour 1, avant l'administration) était similaire à celle observée chez des patients présentant un myélome multiple avec une moyenne ± écart-type de 597 ± 232 µg/ml (après l'administration de la dose recommandée de 1800 mg de DARZALEX sous la forme pharmaceutique sous-cutanée [une fois par semaine pendant 8 semaines, puis toutes les 2 semaines pendant 16 semaines, puis tous les mois]).
Les concentrations résiduelles maximales de DARZALEX SC sont généralement mesurées à la fin du schéma thérapeutique hebdomadaire, lors de l'administration en monothérapie et lors de l'administration dans le cadre d'un traitement combiné.
Les concentrations résiduelles simulées après des doses de 1800 mg de DARZALEX SC administrées toutes les 6 semaines dans le cadre d'un traitement combiné chez des patients présentant un myélome multiple étaient comparables à celles obtenues lors de l'administration de 1800 mg de DARZALEX SC en monothérapie.
Une analyse pharmacocinétique de population (PC de population) en rapport avec l'utilisation de DARZALEX SC en monothérapie et en traitements combinés chez des patients présentant un myélome multiple a été réalisée avec les données de 487 patients traités par DARZALEX SC et de 255 patients traités par le daratumumab i.v. Les expositions PC prévues sont résumées dans le tableau 5.
Tableau 5: Exposition au daratumumab chez les patients présentant un myélome multiple après administration de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (1800 mg) ou de daratumumab i.v. (16 mg/kg) en monothérapie

Une analyse pharmacocinétique de population a été effectuée avec les données concernant le traitement combiné par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX chez 211 patients présentant une amyloïdose AL. À la dose recommandée de 1800 mg, les concentrations prévues de daratumumab étaient légèrement supérieures à celles observées chez les patients présentant un myélome multiple, mais elles se situaient en général dans le même intervalle.
Tableau 6: Exposition au daratumumab chez les patients présentant une amyloïdose AL après administration de DARZALEX SC

Absorption
À la dose recommandée de 1800 mg, la biodisponibilité absolue de DARZALEX SC chez les patients présentant un myélome multiple est de 69% pour un taux d'absorption de 0,012 h-1, les concentrations maximales étant apparues après 120 h (Tmax). À la dose recommandée de 1800 mg, la biodisponibilité absolue chez les patients présentant une amyloïdose AL n'a pas été estimée; la constante du taux d'absorption était de 0,77 jour–1 (CV: 8,31%) et les concentrations maximales sont apparues après 4 jours environ chez les patients présentant une amyloïdose AL.
Distribution
Chez les patients présentant un myélome multiple sous daratumumab en monothérapie, la valeur estimée moyenne du volume de distribution, déterminée dans le modèle, s'est élevée à 5,25 l (CV: 36,9%) dans le compartiment central (V1) et à 3,78 l dans le compartiment périphérique (V2). En cas d'administration du daratumumab en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, la valeur estimée moyenne du volume de distribution, déterminée dans le modèle, s'est élevée à 4,36 l (CV: 28,0%) dans le V1 et à 2,80 l dans le V2.
Chez les patients présentant une amyloïdose AL, la valeur estimée du volume de distribution déterminée dans le modèle après administration sous-cutanée s'est élevée à 10,8 l (CV: 3,1%).
Cela signifie que le daratumumab est localisé essentiellement dans le système vasculaire et que sa distribution est limitée dans les tissus extravasculaires.
Métabolisme
Le daratumumab étant un AcM, les tests in vitro ou ex vivo usuels visant à évaluer le métabolisme ou les propriétés PC de composés de faible poids moléculaire ne sont pas applicables.
Élimination
Le daratumumab est éliminé par deux voies parallèles, une clairance linéaire et une clairance non linéaire saturable, médiée par la cible. Chez les patients atteints d'un myélome multiple traités par le daratumumab en monothérapie, la clairance moyenne du daratumumab estimée à l'aide d'un modèle pharmacocinétique de population est de 119 ml/jour (CV: 58,7%); elle est de 104 ml/jour (CV: 43,5%) lorsque le daratumumab a été administré en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone. Chez les patients présentant une amyloïdose AL, la clairance après administration sous-cutanée est de 210 ml/jour (CV: 4,1%).
Chez les patients atteints d'un myélome multiple traités par le daratumumab en monothérapie, la moyenne géométrique de la valeur estimée (post-hoc) basée sur le modèle de la demi-vie associée à une élimination linéaire est de 20,4 jours (CV: 22,4%); elle est de 19,7 jours (CV: 15,3%) lorsque le daratumumab a été administré en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone. Chez les patients présentant une amyloïdose AL, la moyenne géométrique de la valeur estimée (post-hoc) basée sur le modèle de la demi-vie associée à une élimination linéaire est de 27,5 jours (CV: 74,0%). Lors d'une monothérapie et lors des traitements combinés, l'état d'équilibre est atteint après environ 5 mois lors de l'administration toutes les 4 semaines à la dose recommandée et selon le schéma recommandé (1800 mg une fois par semaine pendant 8 semaines, puis toutes les 2 semaines pendant 16 semaines et ensuite toutes les 4 semaines).
Linéarité/non-linéarité
Le daratumumab présente une pharmacocinétique à la fois dépendante de la concentration et du temps avec une élimination linéaire et non linéaire, saturable et médiée par la cible.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Des analyses PC de population ont été menées chez des patients présentant un myélome multiple traités par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX en monothérapie ou chez des patients présentant un myélome multiple ou une amyloïdose AL traités par différents traitements combinés. Aucune différence cliniquement significative concernant l'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une fonction hépatique normale et ceux ayant une insuffisance hépatique légère. Le nombre de patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère était trop faible pour tirer des conclusions pertinentes pour ces groupes de personnes.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des analyses PC de population ont été effectuées à partir de données préexistantes sur la fonction rénale de patients présentant un myélome multiple traités par la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX en monothérapie ou de patients présentant un myélome multiple ou une amyloïdose AL traités par différents traitements combinés, et aucune différence cliniquement significative concernant l'exposition au daratumumab n'a été observée entre les patients ayant une insuffisance rénale et ceux ayant une fonction rénale normale.
Patients âgés et sexe
D'après les analyses PC de population chez des patients (33 à 92 ans) ayant reçu une monothérapie ou divers traitements combinés, l'âge n'a eu aucune influence cliniquement significative sur la PC du daratumumab. Aucun ajustement posologique en fonction de l'âge n'est nécessaire chez les patients.
Le sexe a eu une influence statistiquement significative sur les paramètres PC des patients présentant un myélome multiple, contrairement aux patients présentant une amyloïdose AL. Une exposition légèrement supérieure a été observée chez les femmes par rapport aux hommes, mais cette différence d'exposition n'est toutefois pas considérée comme cliniquement pertinente. Aucun ajustement posologique en fonction du sexe n'est nécessaire chez les patients.
Origine ethnique
Les analyses PC de population conduites auprès des patients présentant un myélome multiple ont inclus 526 Blancs, 24 Noirs, 27 Blancs d'origine hispanique ou latino-américaine, 79 Asiatiques, 1 Hawaiien ou insulaire du Pacifique et 85 autres ethnies, et celles conduites auprès des patients présentant une amyloïdose AL ont inclus 163 Blancs, 8 Noirs, 7 Blancs d'origine hispanique ou latino-américaine ou d'appartenance ethnique inconnue, 24 Asiatiques, 1 Indien et 1 patient originaire d'Alaska. Sur la base des analyses PC de population chez des patients traités par DARZALEX SC en monothérapie ou par divers traitement combinés, l'exposition au daratumumab était similaire dans les différentes ethnies étudiées.
Poids corporel
L'administration d'une dose fixe de 1800 mg de DARZALEX SC en monothérapie a entraîné une exposition suffisante dans tous les groupes de poids corporel.
Chez les patients présentant un myélome multiple, la concentration résiduelle moyenne (Ctrough) au jour 1 du cycle 3 était supérieure de 60% dans le groupe avec un poids corporel faible (≤65 kg), et inférieure de 12% dans le groupe avec un poids corporel élevé (> 85 kg), à celle observée dans le groupe traité par le daratumumab i. v. Aucun ajustement posologique n'est cependant nécessaire en fonction du poids corporel, car les modifications de l'exposition ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.
Chez les patients présentant une amyloïdose AL ayant reçu 1800 mg/15 ml de DARZALEX SC en tant que composante d'un traitement combiné et chez lesquels la concentration résiduelle maximale Ctrough a été atteinte après la huitième dose, la concentration résiduelle maximale moyenne après la huitième dose était inférieure de 22% dans le groupe dont le poids corporel était le plus élevé (> 85 kg) alors qu'elle était supérieure de 37% dans le groupe dont le poids corporel était le plus bas (≤50 kg), respectivement par rapport à celle observe dans le groupe de patients dont le poids corporel se situait entre 51 et 85 kg.