Effets indésirables

Les données de sécurité décrites ci-dessous reflètent l'exposition à la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (1800 mg) de 990 patients atteints de myélome multiple (MM), dont 260 patients issus d'une étude de phase III contrôlée contre substance active (étude MMY3012) et ayant reçu DARZALEX SC en monothérapie, 149 patients issus d'une étude de phase III contrôlée contre substance active (étude MMY3013) et ayant reçu DARZALEX SC en association avec du pomalidomide et de la dexaméthasone (D-Pd), ainsi que 351 patients nouvellement diagnostiqués d'une étude de phase III contrôlée contre substance active (étude MMY3014), qui étaient éligibles à une greffe et qui ont reçu DARZALEX SC en association avec du bortézomib, du lénalidomide et de la dexaméthasone (D-VRd). Par ailleurs, les données reflètent trois études cliniques ouvertes dans lesquelles DARZALEX SC a été utilisé en monothérapie (n = 31, MMY1004 et MMY1008) ou en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (DVMP, n = 67), avec le lénalidomide et la dexaméthasone (D-Rd, n = 65) ou avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (D-VRd, n = 67) (MMY2040). Les données reflètent par ailleurs l'exposition de 193 patients porteurs d'un diagnostic récent d'amyloïdose AL ayant reçu la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX en association avec le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone (D-VCd) au cours d'une étude de phase III avec contrôle actif (AMY3001).
Les données de sécurité reflètent également l'exposition au daratumumab intraveineux (16 mg/kg) de 2324 patients atteints de myélome multiple, dont 1910 patients ayant reçu le daratumumab intraveineux en association avec des traitements de fond et 414 patients ayant reçu le daratumumab intraveineux en monothérapie. Les effets indésirables signalés après la commercialisation sont aussi pris en considération.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%) lors de l'administration du daratumumab (forme pharmaceutique intraveineuse ou sous-cutanée) en monothérapie ou en traitement combiné ont été: neutropénie (43%), IRR (i.v.: 39%, s.c.: 8%), infection des voies respiratoires supérieures (39%), COVID-19 (38%), diarrhée (32%), thrombopénie (31%), neuropathie sensorielle périphérique (29%), constipation (28%), anémie (27%), fatigue (23%), œdèmes périphériques (23%), nausées (22%), toux (22%) et pyrexie (22%).
Les effets indésirables graves ont été: pneumonie (12%), sepsis (3%), pyrexie (3%), diarrhée (2%), infection des voies respiratoires supérieures (2%), bronchite (1%), grippe (1%), déshydratation (< 1%), fibrillation auriculaire (1%), syncope (1%) et œdème pulmonaire (< 1%).
Le profil de sécurité de la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (évalué chez respectivement 260 et 258 patients traités par la forme pharmaceutique sous-cutanée et intraveineuse dans le cadre de l'étude de phase III MMY3012) a été similaire au profil de sécurité de la forme pharmaceutique intraveineuse, à l'exception d'un taux plus faible d'IRR. Dans l'étude de phase III MMY3012, la neutropénie a été le seul effet indésirable rapporté en lien avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX avec une fréquence ≥5% plus élevée que celle observée lors de l'utilisation du daratumumab intraveineux (grade 3 ou 4: 13% vs 8%).
Chez 43% des patients ayant reçu DARZALEX SC associé à VCd, des effets indésirables graves sont survenus. Les effets indésirables graves qui sont survenus chez au moins 5% des patients du bras traité par D-VCd étaient: pneumonie (9%), insuffisance cardiaque (8%) et sepsis (5%). Des effets indésirables d'issue fatale sont survenus chez 11% des patients. Les effets indésirables d'issue fatale qui sont survenus chez plus d'un patient étaient: arrêt cardiaque (4%), mort subite (3%), insuffisance cardiaque (3%) et sepsis (1%).
Les effets indésirables mentionnés ci-après ont été rapportés, au cours des études cliniques ou après la mise sur le marché, chez des patients traités par le daratumumab administré par voie intraveineuse ou par des formes pharmaceutiques sous-cutanées de DARZALEX. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000) et très rares (< 1/10 000).
Infections et infestations
Très fréquents: infection des voies respiratoires supérieures (39%, grades 3 – 4: 2%), COVID-19# (38%, grades 3 – 4: 7%), pneumonie (18%, grades 3 – 4: 11%), bronchite (14%, grades 3 – 4: 1%).
Fréquents: infection des voies urinaires, grippe, sepsis.
Occasionnels: infection à cytomégalovirus, réactivation du virus de l'hépatite B*.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (43%, grades 3 – 4: 37%), thrombopénie (31%, grades 3 – 4: 18%), anémie (27%, grades 3 – 4: 11%), lymphopénie (13%, grades 3 – 4: 10%), leucopénie (11%, grades 3 – 4: 6%).
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypogammaglobulinémie.
Rares: réaction anaphylactique*.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: inappétence (10%, grades 3 – 4: < 1%).
Fréquents: hyperglycémie, hypocalcémie, déshydratation.
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (16%, grade 3: 1%).
Affections du système nerveux
Très fréquents: neuropathie sensorielle périphérique (29%, grades 3 – 4: 3%), céphalées (10%, grade 3: < 1%).
Fréquents: vertiges, paresthésie, syncope.
Affections cardiaques
Fréquents: fibrillation auriculaire.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (22%, grade 3: < 1%), dyspnée (18%, grades 3 – 4: 2%).
Fréquents: œdème pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (32%, grades 3 – 4: 4%), constipation (28%, grades 3 – 4: 1%), nausées (22%, grade 3: 1%), vomissements (13%, grade 3: 1%).
Fréquents: pancréatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée (12%, grade 3: 1%).
Fréquents: prurit.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: dorsalgie (17%, grades 3 – 4: 2%), arthralgie (13%, grades 3 – 4: 1%), spasmes musculaires (12%, grade 3: < 1%).
Fréquents: douleurs musculosquelettiques dans la cage thoracique.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue (23%, grades 3 – 4: 3%), œdème périphérique (23%, grades 3 – 4: 1%), pyrexie (22%, grades 3 – 4: 1%), asthénie (19%, grades 3 – 4: 2%).
Fréquents: frissons, réactions au site d'injection (sur la base des études menées avec le daratumumab s. c., n = 1183), y compris les termes définis par les investigateurs comme liés à l'injection.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Réactions liées à la perfusion, y compris les termes définis par les investigateurs comme liés à la perfusion/l'injection: très fréquents avec le daratumumab i. v. (n = 2324) (39%, grade 3: 5%) et fréquents avec le daratumumab s. c. (n = 1183).
#Fréquence exclusivement basée sur l'étude MMY3014 (N = 351).
* effet indésirable rapporté après la commercialisation. La fréquence est indiquée sur la base du taux de déclarations spontanées.
Description de certains effets indésirables
Réactions liées à la perfusion
Dans les études cliniques menées avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (n = 1249), l'incidence des réactions liées à la perfusion, tous degrés de sévérité confondus, s'est élevée à 7,6% pour la première injection de DARZALEX SC (1800 mg, semaine 1), à 0,3% pour l'injection de la semaine 2 et à 1,0% pour les injections suivantes. Des IRR de grades 3 et 4 sont survenues chez 0,7% et 0,1% des patients, respectivement.
Les signes et symptômes des IRR peuvent comprendre des troubles des voies respiratoires, tels que congestion nasale, toux, irritations de la gorge, rhinite allergique, respiration sifflante ainsi que pyrexie, douleurs thoraciques, prurit, frissons, vomissements, nausées et hypotension. Des réactions sévères sont survenues, dont bronchospasme, hypoxie, dyspnée, hypertension, tachycardie et des effets oculaires indésirables (y compris effusion choroïdienne, myopie aiguë et glaucome aigu à angle fermé) (voir «Mises en garde et précautions»).
Après la perfusion de DARZALEX par voie intraveineuse, des cas d'infarctus du myocarde ont également été rapportés en lien avec des IRR.
Réactions au site d'injection (Injection site reactions, ISR)
Dans les études cliniques menées avec la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX (n = 1249), l'incidence des réactions au site d'injection, tous degrés de sévérité confondus, s'est élevée à 6,6%. Aucune ISR de grade 3 ou 4 n'est survenue. L'ISR la plus fréquente (> 1%) a été l'érythème.
Infection
DARZALEX en monothérapie
Chez les patients présentant un myélome multiple traités par le daratumumab en monothérapie, l'incidence des infections a été similaire chez les patients ayant reçu la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX et les patients ayant reçu le daratumumab dans la forme pharmaceutique intraveineuse (respectivement 52,9% et 50,0%). Les infections de grade 3 ou 4 sont survenues avec une fréquence similaire lors de l'utilisation de la forme sous-cutanée et de la forme intraveineuse de DARZALEX (respectivement 11,7% et 14,3%). La plupart des infections ont pu être maîtrisées et ont rarement entraîné l'arrêt du traitement. L'infection (grade 3 ou 4) la plus fréquemment rapportée dans toutes les études a été la pneumonie. Dans les études contrôlées contre substance active, les arrêts du traitement en raison d'infections ont été de 1 à 4%; les infections fatales ont été principalement causées par la pneumonie et le sepsis et ont été rapportées chez 2,3% des patients atteints d'un myélome multiple récidivant/réfractaire et chez 1% des patients n'ayant pas encore été traités du bras de contrôle actif d'études cliniques portant sur DARZALEX.
DARZALEX en traitement combiné
Chez des patients présentant un myélome multiple ayant reçu le daratumumab par voie intraveineuse en traitement combiné, des infections fatales principalement causées par des pneumonies et des sepsis ont été rapportées chez 2,3% des patients en rechute/réfractaires et chez 1% des patients n'ayant pas encore été traités.
Lors du traitement combiné par le daratumumab par voie intraveineuse, des infections de grade 3 ou 4 ont été observées chez 21 à 36% des patients en rechute/réfractaires et chez 23 à 32% des patients n'ayant pas encore été traités, la pneumonie ayant été l'infection de grade 3 ou 4 la plus fréquemment rapportée. Les arrêts du traitement en raison d'infections ont été observés chez 1 à 4% des patients; les infections fatales ont été observées chez 1 à 5% des patients en rechute/réfractaires et chez 1 à 2% des patients n'ayant pas encore été traités.
Chez les patients présentant un myélome multiple ayant reçu la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX en traitement combiné, les observations suivantes ont été rapportées:
·infections de grade 3 ou de grade 4: D-Pd: 28%, D-VRd: 35%:
·infections (fatales) de grade 5: D-Pd: 5%, D-VRd: 2%.
Remarque: D-Pd = daratumumab-pomalidomide-dexaméthasone, Pd = pomalidomide-dexaméthasone, VRd = bortézomib-lénalidomide-dexaméthasone.
Chez les patients présentant une amyloïdose AL ayant reçu la forme pharmaceutique sous-cutanée de DARZALEX en traitement combiné, l'incidence des infections a été rapportée comme suit:
Grade 3 ou 4: D-VCd: 17%;
Grade 5: D-VCd: 1%.
Sous D-VCd, les événements indésirables graves liés à une infection étaient la pneumonie (9%) et le sepsis (5%). De plus, dans 1% des cas, il s'agissait d'un événement indésirable d'issue fatale consécutif à un sepsis.
Remarque: D-VCd = daratumumab-bortézomib-cyclophosphamide-dexaméthasone; VCd = bortézomib-cyclophosphamide-dexaméthasone.
Affections cardiaques et cardiomyopathie associée à l'amyloïdose AL
Parmi les patients présentant une amyloïdose AL ayant reçu DARZALEX en association avec VCd, 72% présentaient, au début du traitement, une atteinte cardiaque selon la classification de Mayo, respectivement de stade I (3%), de stade II (46%) et de stade III (51%). Des affections cardiaques graves sont survenues chez 16% des patients (chez 8% des patients au stade Mayo I et II et chez 28% des patients au stade III). Les affections cardiaques graves survenues chez > 2% des patients comportaient l'insuffisance cardiaque (8%), l'arrêt cardiaque (4%) et l'arythmie (4%). L'administration de DARZALEX SC associé à VCd a entraîné des affections cardiaques d'issue fatale chez 10% des patients (chez 5% des patients au stade Mayo I et II et chez 19% des patients au stade III). Les affections cardiaques d'issue fatale survenues chez plus d'un patient dans le bras traité par D-VCd étaient l'arrêt cardiaque (4%), la mort subite (3%) et l'insuffisance cardiaque (3%).
Lors d'un suivi d'observation médian de 11,4 mois, les cas de décès (D-VCd: 14% contre VCd: 15%) étaient principalement attribués à une cardiomyopathie associée à une amyloïdose AL dans les deux bras de traitement de l'étude AMY3001. Sous D-VCd, l'incidence des événements de grade 5 était de 13% au cours des cycles 1 à 6, et de 1% au cours des cycles 7 et suivants.
Hémolyse
Dans l'étude de phase III MMY3007, une hémolyse intravasculaire de grades 1 à 2, qui a disparu par la suite, a été constatée chez 2 des 346 patients du groupe sous D-VMP et chez 1 des 345 patients du groupe sous VMP. Une surveillance continue de cet éventuel signe compromettant la sécurité sera effectuée dans les études cliniques et dans les données de sécurité post-commercialisation disponibles.
Populations particulières
Patients âgés
Parmi les 4041 patients ayant reçu du daratumumab à la dose recommandée (s.c., n = 1225, i.v., n = 2816), 37% avaient entre 65 et 75 ans et 14% avaient 75 ans ou plus. L'incidence des effets indésirables graves était plus élevée chez les patients plus âgés que chez les plus jeunes (voir «Efficacité cliniques»).
Chez les patients présentant un myélome multiple récidivant et réfractaire (n = 1976), la pneumonie (11%) et le sepsis (4%) constituaient les effets indésirables graves les plus fréquents, survenus plus fréquemment chez les patients âgés (≥65 ans). Chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches (n = 777), la pneumonie (16%) était l'effet indésirable grave le plus fréquent, survenu plus fréquemment chez les personnes plus âgées (≥75 ans).
Chez les patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué, éligibles à une autogreffe de cellules souches (n = 351), la fréquence des événements indésirables sévères et graves était plus élevée chez les patients âgés (≥65 ans). Des événements indésirables de grades 3 et 4 sont survenus chez 95,7% des patients âgés de ≥65 ans et chez 89,9% des patients âgés de < 65 ans. Parmi les événements indésirables de grades 3 et 4, survenus avec une fréquence supérieure de ≥5% dans le groupe des ≥65 ans par rapport au groupe des < 65 ans, on trouve la thrombopénie (44,1%) et le sepsis (6,5%). Des événements indésirables graves sont survenus chez 69,9% des patients de ≥65 ans et chez 52,3% des patients de < 65 ans. Les événements indésirables graves, survenus avec une fréquence supérieure de ≥2% dans le groupe des ≥65 ans par rapport au groupe des < 65 ans, et qui ont affecté plus de 2 patients dans l'un des deux sous-groupes, étaient la neutropénie fébrile (7,5%), la pyrexie (6,5%), la diarrhée (4,3%), le sepsis (5,4%) et l'hypotension orthostatique (3,2%). Des événements indésirables de grade 5 sont survenus chez 5,4% des patients de ≥65 ans et chez 3,1% des patients de < 65 ans.
Chez les patients présentant une amyloïdose AL nouvellement diagnostiquée (n = 193), la pneumonie était l'effet indésirable grave le plus fréquent, survenu plus fréquemment chez les personnes âgées (≥65 ans).
Dans l'étude de phase III MMY3007 qui a comparé le traitement par DVMP au traitement par VMP chez des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué et non éligibles à une autogreffe de cellules souches, la fréquence d'événements indésirables sévères, graves ou d'issue fatale a augmenté avec l'âge des patients. Cette observation a été faite dans des proportions semblables dans les deux bras de traitement, de sorte qu'aucune différence cliniquement significative concernant les événements indésirables liés à l'âge n'a été observée entre les patients sous D-VMP et les patients sous VMP.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.