Composition

Principes actifs
Sotorasib.
Excipients
Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, monohydrate de lactose (114 mg par comprimé), croscarmellose sodique (correspond à 1,6 mg de sodium max. par comprimé), stéarate de magnésium.
Pelliculage: Alcool polyvinylique, dioxyde de titane, Macrogol 4000, talc, oxyde de fer jaune.

Indications/Possibilités d’emploi

LUMYKRAS est indiqué en monothérapie pour traiter les patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) non épidermoïde localement avancé ou métastatique, présentant la mutation KRAS G12C, dont la maladie a progressé après un traitement précédent de chimiothérapie à base de platine et/ou immunothérapie anti-PD-1/-PD-L1 (voir «Efficacité clinique»).
L'efficacité et la sécurité de LUMYKRAS n'ont pas été étudiées chez des patients avec d'autres mutations activatrices oncogènes (voir «Mises en garde et précautions»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par LUMYKRAS doit être instauré par un médecin expérimenté dans les médicaments anticancéreux.
La présence d'une mutation KRAS G12C doit être confirmée avant le traitement par LUMYKRAS au moyen d'un test homologué.
Posologie usuelle
La posologie recommandée pour LUMYKRAS est de 960 mg (huit comprimés de 120 mg) par voie orale, une fois par jour, chaque jour à la même heure, avec ou sans nourriture.
Durée du traitement
Il est conseillé de poursuivre le traitement par LUMYKRAS jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité non acceptable.
Doses oubliées
Si moins de 6 heures se sont écoulées depuis le moment d'utilisation prévu, le patient doit prendre la dose comme d'habitude. Si plus de 6 heures se sont écoulées depuis le moment d'utilisation prévu, le patient ne doit pas prendre la dose. Il devra prendre la prochaine dose le lendemain au moment prévu.
En cas de vomissements après la prise de LUMYKRAS, le patient ne doit pas prendre d'autre dose le même jour, mais reprendre le traitement le lendemain comme prescrit.
Ajustements de la posologie
La posologie doit être ajustée en fonction de la toxicité de LUMYKRAS. Les paliers de réduction de la dose sont résumés dans le tableau 1. Les ajustements de la posologie du fait d'effets indésirables sont indiqués dans le tableau 2.
En cas de survenue d'incidents de toxicité, les réductions de la dose sont limitées à deux au maximum. LUMYKRAS doit être arrêté si le patient ne supporte pas la dose minimale de 240 mg une fois par jour.
Tableau 1. Paliers de réduction de la dose recommandés pour le sotorasib

Tableau 2. Ajustements de la posologie recommandés pour le sotorasib

ALAT = alanine aminotransférase, ASAT = aspartate aminotransférase, LSN = limite supérieure de la normale (Upper Limit of Normal)
a Classification selon les National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), version 5.0
Utilisation concomitante de LUMYKRAS avec d'autres médicaments
Des restrictions et instructions posologiques particulières existent pour l'utilisation concomitante de LUMYKRAS avec d'autres médicaments, décrites dans la rubrique «Interactions».
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients atteints de troubles légers de la fonction hépatique (ASAT ou ALAT < 2,5 × LSN ou bilirubine totale < 1,5 × LSN). LUMYKRAS n'a pas été étudié chez les patients souffrant de troubles modérés à graves de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique») et ne doit pas être utilisé chez ces patients.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients atteints de troubles légers à modérés de la fonction rénale (clairance de la créatine (ClCr) ≥30 ml/min). Sachant toutefois que les données existantes pour les patients atteints de troubles modérés de la fonction rénale sont limitées, la prudence est de mise lors du traitement de ces patients (voir «Pharmacocinétique»).
LUMYKRAS n'a pas été étudié chez les patients souffrant de troubles graves de la fonction rénale (ClCr < 30 mL/min). Par conséquent, la prudence est de mise lors du traitement de patients atteints d'insuffisance rénale grave ou terminale (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Sur les 359 patients dans les essais cliniques qui ont reçu la dose recommandée de LUMYKRAS de 960 mg une fois par jour, 40% avaient ≥65 ans et 8% ≥75 ans. Globalement, aucune différence par rapport à la sécurité et à l'efficacité n'a été observée comparée à des patients plus jeunes. Aucun ajustement de la posologie en fonction de l'âge n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité pour les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
LUMYKRAS doit être pris par voie orale. Les comprimés doivent être pris en entier et ne doivent pas être mâchés, écrasés ou fractionnés.
Administration chez les patients ayant des difficultés à avaler des substances solides
Les patients doivent dissoudre les comprimés dans 120 mL d'eau non gazeuse à température ambiante sans les écraser. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Les patients doivent remuer jusqu'à ce que les comprimés soient dissous en petits fragments (le comprimé ne se dissout pas complètement) puis boire le mélange immédiatement. Le mélange peut avoir un aspect jaune pâle à jaune clair. Le verre ou récipient doit être rincé avec 120 mL de plus et ce liquide doit être bu immédiatement. Si le liquide n'est pas bu immédiatement, les patients doivent le remuer à nouveau pour s'assurer d'une bonne répartition des fragments des comprimés. Si la dispersion n'est pas bue dans les 2 heures, il faut la jeter.
Si une administration par sonde nasogastrique (NG) ou par sonde de gastrostomie endoscopique percutanée (PEG) est nécessaire, suivre la procédure décrite cidessus pour la dissolution initiale et le rinçage des résidus de comprimés de 120 mg. La mise en suspension et le rinçage doivent être effectués conformément aux instructions du fabricant de la sonde NG ou PEG avec des quantités appropriées d'eau. La solution conservée à température ambiante doit être utilisée dans les 2 heures suivant la préparation.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique «Composition».

Mises en garde et précautions

Hépatotoxicité
LUMYKRAS peut causer une hépatotoxicité qui peut provoquer une lésion hépatique d'origine médicamenteuse et une hépatite. Dans les essais cliniques, des augmentations des ALAT et ASAT ont été observées (voir «Effets indésirables»). L'ajustement de la posologie ou un arrêt définitif du traitement a entraîné une amélioration ou une atténuation de ces augmentations, qui n'ont pas entraîné d'insuffisance hépatique ni de décès dans les essais cliniques. L'augmentation des enzymes hépatiques peut être asymptomatique. Une surveillance par des tests de la fonction hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine totale) doit avoir lieu avant le début du traitement par LUMYKRAS, puis toutes les 3 semaines au cours des 3 premiers mois du traitement, et ensuite une fois par mois ou en fonction de l'indication clinique, et plus fréquemment chez les patients présentant une augmentation des transaminases et/ou de la bilirubine. En fonction de la gravité de l'effet indésirable, il faut interrompre le traitement, réduire la posologie ou arrêter LUMYKRAS définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi», tableau 2).
Pneumopathie interstitielle (ILD)/Pneumopathie inflammatoire
Des cas d'ILD/de pneumopathie inflammatoire ont été observés chez des patients traités par LUMYKRAS et qui avaient été traités précédemment par immunothérapie ou radiothérapie (voir «Effets indésirables»). Il faut surveiller la survenue de nouveaux symptômes pulmonaires ou l'aggravation de symptômes existants indiquant une ILD/pneumopathie inflammatoire (p.ex. dyspnée, toux, fièvre) chez les patients. En cas de suspicion d'une ILD/pneumopathie inflammatoire chez un patient, il faut interrompre immédiatement l'administration de LUMYKRAS et, en l'absence d'autres causes potentielles pouvant expliquer l'ILD/la pneumopathie inflammatoire, LUMYKRAS doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Mutations activatrices oncogènes accompagnatrices (driver mutations)
La sécurité et l'efficacité de LUMYKRAS n'ont pas été étudiées chez les patients avec d'autres mutations activatrices oncogènes.
Intolérance au lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.àd. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Influence d'autres substances sur le sotorasib
Utilisation concomitante déconseillée
Médicaments réduisant l'acidité
Chez les patients à jeun, l'administration concomitante de plusieurs doses d'oméprazole avec une dose unique de 960 mg de sotorasib a entraîné une diminution de la Cmax du sotorasib de 57% (rapport des moyennes géométriques (Geometric Mean Ratio, GMR): 0,43 [IC à 90%: 0,33; 0,56]) et de l'ASC de 42% (GMR: 0,58 [IC à 90%: 0,48; 0,71]).
Chez les patients à jeun, l'administration concomitante de doses répétées d'oméprazole (IPP) avec une dose unique de 960 mg de LUMYKRAS et de 240 mL d'une boisson acide (cola, pas de version sans sucre) a entraîné une diminution de la Cmax du sotorasib de 32% (GMR: 0,68 [IC à 90%: 0,55; 0,84]) et de l'ASC de 23% (GMR: 0,77 [IC à 90%: 0,63; 0,95]).
En cas d'administration au cours de repas (repas avec des valeurs énergétiques standardisées et une teneur en lipides moyenne), l'administration concomitante de doses répétées d'oméprazole avec une dose unique de 960 mg de sotorasib a entraîné une diminution de la Cmax du sotorasib de 65% (GMR: 0,35 [IC à 90%: 0,30; 0,41]) et de l'ASC de 57% (GMR: 0,43 [IC à 90%: 0,37; 0,50]).
L'administration concomitante d'une dose unique de famotidine dans un intervalle de 10 heures avant et 2 heures après une dose unique de 960 mg de sotorasib a entraîné une diminution de la Cmax du sotorasib de 35% (GMR: 0,65 [IC à 90%: 0,56; 0,76]) et de l'ASC de 38% (GMR: 0,62 [IC à 90%: 0,54; 0,72]).
L'utilisation concomitante de sotorasib avec un IPP ou un antagoniste des récepteurs H2 est déconseillée, car aucune donnée n'existe sur leur impact sur l'efficacité du sotorasib. Si une administration concomitante d'un médicament réduisant l'acidité est nécessaire, LUMYKRAS doit être pris 4 heures avant ou 10 heures après la prise d'un antiacide d'action locale.
Inducteurs puissants du CYP3A4
L'utilisation concomitante du sotorasib avec plusieurs doses d'un inducteur puissant du CYP3A4 (rifampicine) a entraîné une diminution de la Cmax du sotorasib de 35% (GMR: 0,65 [IC à 90%: 0,59; 0,71]) et de l'ASC de 51% (GMR: 0,49 [IC à 90%: 0,42; 0,56]). L'administration concomitante de LUMYKRAS avec un inducteur puissant du CYP3A4 est déconseillée, car aucune donnée n'existe sur son impact sur l'efficacité du sotorasib.
Autres interactions
Inhibiteurs du CYP3A4
Aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au sotorasib n'a été observé après l'utilisation concomitante d'une dose unique de LUMYKRAS avec de l'itraconazole (un inhibiteur puissant combiné du CYP3A4 et inhibiteur de la Pgp). L'influence d'une inhibition puissante du CYP3A4 sur le sotorasib à l'état d'équilibre n'a pas été étudiée. En raison de la cinétique en fonction du temps du sotorasib, une interaction ne peut pas être exclue.
Systèmes transporteurs
Aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au sotorasib n'a été observé après l'utilisation concomitante de LUMYKRAS avec une dose unique de rifampicine (un inhibiteur de l'OATP1B1/1B3) ou de metformine (un substrat de MATE1/MATE2-K).
Influence du sotorasib sur d'autres substances
Utilisation concomitante déconseillée
Substrats du CYP3A4
Le sotorasib est un inducteur modéré du CYP3A4. L'utilisation concomitante du sotorasib avec des substrats du CYP3A4 a entraîné une diminution de leur concentration plasmatique, ce qui peut réduire l'efficacité de ces substrats.
L'utilisation concomitante du sotorasib avec du midazolam (un substrat sensible du CYP3A4) a entraîné une diminution de la Cmax du midazolam de 48% (GMR: 0,52 [IC à 90%: 0,29; 0,93]) et de l'ASC de 53% (GMR: 0,47 [IC à 90%: 0,28; 0,79]).
L'administration concomitante de LUMYKRAS avec des substrats du CYP3A4 à faible marge thérapeutique est à éviter. Lorsqu'une utilisation concomitante ne peut pas être évitée, il faut adapter la dose du substrat du CYP3A4 en fonction de son information sur le médicament actuelle.
Substrats de la glycoprotéine P (Pgp)
L'utilisation concomitante de LUMYKRAS avec un substrat de la Pgp (digoxine) a entraîné des concentrations plasmatiques augmentées de la digoxine de 91% pour la Cmax (GMR: 1,91 [IC à 90%: 1,57; 2,33]) et de 21% pour l'ASC (GMR: 1,21 [IC à 90%: 1,11; 1,33]), pouvant augmenter la fréquence des effets indésirables de la digoxine. L'utilisation concomitante de LUMYKRAS avec des substrats de la Pgp, dont des variations de concentration minimales peuvent entraîner des toxicités graves, est déconseillée. Lorsqu'une utilisation concomitante ne peut pas être évitée, il faut adapter la posologie du substrat de la Pgp en fonction de son information sur le médicament actuelle.
Élimination dépendante du glutathion
Le sotorasib n'est pas éliminé, entre autres, par une conjugaison nonenzymatique avec le glutathion. Les interactions avec l'élimination d'autres médicaments dégradés par cette voie n'ont pas été étudiées. La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante avec des médicaments dont l'élimination dépend de manière critique de la quantité disponible de glutathion (paracétamol p. ex.).
Autres interactions
Substrats de la BCRP
LUMYKRAS est un inhibiteur de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) peu puissant. L'utilisation concomitante de LUMYKRAS avec un substrat de la BCRP a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques du substrat de la BCRP, ce qui a pu induire une augmentation des effets de ces substrats.
L'utilisation concomitante de LUMYKRAS avec la rosuvastatine (un substrat de la BCRP) a entraîné une augmentation de la Cmax de la rosuvastatine de 70% (GMR: 1,70 [IC à 90%: 1,19; 2,44]) et de l'ASC de 34% (GMR: 1,34 [IC à 90%: 0,99; 1,82]).
En cas d'utilisation concomitante avec LUMYKRAS, les effets indésirables du substrat de la BCRP doivent être surveillés et la posologie du substrat de la BCRP doit être diminuée en fonction de son information sur le médicament actuelle.
Systèmes transporteurs
L'utilisation concomitante du sotorasib avec de la metformine (un substrat sensible de MATE1/2K) n'a pas entraîné de réduction de l'exposition à la metformine (GMR pour la Cmax: 1,00 [IC à 90%: 0,91; 1,09]; GMR pour l'ASC: 0,99 [IC à 90%: 0,91; 1,07]). Il semble exclu que l'utilisation concomitante de LUMYKRAS avec des substrats de MATE1/2K ait des effets sur la PC de substrats de MATE1/2K.
Des études in vitro font supposer que le sotorasib est un inhibiteur du transporteur d'organoanions (OAT)3 humain et de l'OATP1B1. La signification clinique de ces observations n'est pas établie.
Substrats d'enzymes régulés par le PXR
Des études in vitro font supposer la capacité du sotorasib d'induire des enzymes régulés par le pregnane X receptor (PXR) (p.ex. la famille des CYP2C et les UGT). L'utilisation concomitante du sotorasib avec des substrats du CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2C19 est susceptible de diminuer l'exposition envers ceuxci.
Enzymes CYP
Des études in vitro ont démontré la capacité du sotorasib d'induire le CYP2B6. In vitro, le sotorasib n'avait aucun effet inhibiteur sur les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception
Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'une grossesse doit être évitée pendant le traitement par LUMYKRAS. Les femmes en âge de procréer qui reçoivent LUMYKRAS doivent utiliser une contraception très efficace pendant le traitement par LUMYKRAS et pendant au moins 7 jours après la dernière dose de LUMYKRAS. LUMYKRAS peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux doivent en outre utiliser une méthode barrière.
Grossesse
Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation du sotorasib chez la femme enceinte. Les études expérimentales chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). L'utilisation de LUMYKRAS pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui ne sont pas sous contraceptifs n'est pas recommandée. Les patientes doivent être informées des risques potentiels pour le fœtus si LUMYKRAS est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte durant la prise de LUMYKRAS.
Allaitement
Il n'est pas établi si le sotorasib ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Un risque pour les nouveaunés/nourrissons ne peut pas être exclu. LUMYKRAS ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Il n'est pas établi si le sotorasib a une incidence sur la capacité de reproduction chez l'humain.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Le traitement par LUMYKRAS peut provoquer de la fatigue et des nausées. Il faut en informer le patient et lui recommander de ne pas conduire de véhicule dans ces cas.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité de LUMYKRAS a été étudiée sur 359 patients atteints de tumeurs solides à mutation KRAS G12C qui l'ont reçu à raison de 960 mg une fois par jour par voie orale en monothérapie. La durée médiane de l'exposition à LUMYKRAS était de 4,1 mois (plage: 0,02 à 21).
Les effets indésirables les plus fréquents étaient la diarrhée (34%), les douleurs musculosquelettiques (28%), les nausées (25%) et la fatigue (21%). Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ grade 3) étaient une augmentation des ALAT (5%), des ASAT (4%) et la diarrhée (4%). Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné un arrêt définitif du traitement étaient l'augmentation des ALAT (1%) et des ASAT (1%). Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné un ajustement de la posologie étaient une augmentation des ALAT (6%), des ASAT (6%) et la diarrhée (6%).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables du médicament rapportés lors des essais cliniques avec LUMYKRAS sont listés dans le tableau 3 cidessous. La fréquence est indiquée par catégorie MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000) et très rares (< 1/10 000). Les effets indésirables sont présentés dans chaque classe de système d'organes par fréquence décroissante.
Tableau 3. Effets indésirables

a Les douleurs abdominales comprennent les douleurs abdominales, les douleurs abdominales hautes et les douleurs basses
b Les douleurs musculo-squelettiques comprennent les dorsalgies, les douleurs osseuses, les douleurs thoraciques musculo-squelettiques, les troubles musculo-squelettiques, les douleurs musculo-squelettiques, les myalgies, les douleurs à la nuque, les douleurs thoraciques non cardiaques, les douleurs dans les extrémités
c Les œdèmes comprennent l'œdème généralisé, l'œdème localisé, l'œdème, l'œdème périphérique, l'œdème périorbitaire, l'œdème testiculaire
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Enzymes hépatiques augmentés
Lors des essais cliniques, des augmentations temporaires des transaminases sériques ont été observées (voir «Mises en garde et précautions»). Les augmentations des ALAT ont concerné 14% des patients et celles des ASAT 16% des patients, avec une durée moyenne avant la survenue de 8 semaines (plage: 1 à 42) soit 8 semaines (plage: 0 à 42). Aucun cas d'insuffisance hépatique ou de décès n'a été observé lors des essais cliniques.
ILD/pneumopathie inflammatoire
Lors des essais cliniques, 0,8% des 359 patients traités par LUMYKRAS ont souffert d'une ILD/pneumopathie inflammatoire, de grade 3 ou 4 au début dans tous les cas. La durée médiane avant la première survenue d'une ILD/pneumopathie inflammatoire était de 2 semaines (plage: 2 à 18 semaines). Chez 0,6% des patients, le traitement par LUMYKRAS a été interrompu en raison d'une ILD/pneumopathie inflammatoire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Sécurité en fonction du sexe
Les patientes atteintes d'un CPNPC qui ont été traitées par LUMYKRAS 960 mg une fois par jour à jeun (n = 108) ont présenté, par rapport aux patients masculins (n = 92), un taux plus élevé d'effets indésirables de grade 3-4 (59,3% contre 54,3%), d'effets indésirables graves (57,4% contre 46,7%) et d'effets indésirables de grade 5 (20,4% contre 14,1%).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéficerisque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucune expérience clinique de surdosage avec le sotorasib. En cas de surdosage, mettre en œuvre un traitement symptomatique du patient; si besoin, instaurer des mesures de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01XX73
Mécanisme d'action
Le sotorasib est un inhibiteur puissant et hautement sélectif du KRASG12C (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog), qui se lie de manière covalente et irréversible à la seule cystéine du KRASG12C. L'inactivation du KRASG12C par le sotorasib bloque la transmission du signal et la survie des cellules tumorales, inhibe la croissance cellulaire et favorise de manière sélective l'apoptose dans les tumeurs qui présentent une mutation activatrice oncogène de la tumorigénèse KRASG12C dans différents types de cancer. La puissance et la sélectivité du sotorasib sont renforcées par sa liaison unique autant à la poche P2 qu'à la rainure de surface His95, qui maintient la protéine dans un état inactif, empêchant la transmission du signal en aval sans avoir d'effet sur les types sauvages de KRAS.
Pharmacodynamique
Pour le sotorasib, une inhibition du KRASG12C a été établie in vitro et in vivo avec une activité minimale décelable hors cible contre d'autres protéines et processus cellulaires. Lors d'expositions significatives cliniquement dans de nombreux modèles précliniques exprimant le KRASG12C, une dégradation de la transmission du signal oncogène et de la survie de cellules tumorales a été démontrée sous sotorasib. De surcroît, le sotorasib augmente exclusivement la présentation antigénique ainsi que la production de cytokines inflammatoires dans des cellules tumorales porteuses du KRASG12C. Le sotorasib a induit des réactions inflammatoires antitumorales et une immunité chez des souris immunocompétentes auxquelles des tumeurs exprimant le KRASG12C avaient été implantées, qui ont entraîné des régressions durables et complètes des tumeurs.
Efficacité clinique
LUMYKRAS pour le traitement du CPNPC à mutation KRAS G12C antérieurement traité (CodeBreaK 100)
L'efficacité de LUMYKRAS a été étudiée dans une étude multicentrique, menée en ouvert, à un bras (CodeBreaK 100) auprès de patients ayant un CPNPC localement avancé ou métastatique à mutation KRAS G12C ou d'autres tumeurs solides, chez qui la maladie avait progressé après un traitement antérieur. Les principaux critères d'inclusion pour les patients atteints d'un CPNPC étaient la progression sous traitement par un inhibiteur d'un point de contrôle immunitaire et/ou par chimiothérapie à base de platine, un statut de performance de 0 ou 1 d'après la Eastern Cooperative Oncology Group Performance Scale (ECOG PS), pas plus que 3 lignes de traitement précédentes ainsi qu'au moins une lésion mesurable selon les Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1). Chez tous les patients, un laboratoire central a dû identifier prospectivement un CPNPC à mutation KRAS G12C au moyen d'un test homologué (Qiagen therascreen® KRAS RGQ PCR Kit) dans les prélèvements tumoraux. Les patients atteints de troubles de la fonction rénale, de troubles de la fonction hépatique et de métastases cérébrales actives étaient exclus.
La cohorte comprenait un total de 126 patients atteints d'un CPNPC qui ont été traités avec LUMYKRAS 960 mg une fois par jour en monothérapie jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Au début de l'essai, 124 patients présentaient au moins une lésion mesurable (évaluée dans le cadre d'une revue centralisée indépendante en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR) selon les critères RECIST v1.1) et ont été inclus dans l'analyse des critères d'évaluation de l'efficacité relatifs à la réponse. La durée médiane du traitement était de 5,5 mois (plage: 0 à 15), avec 48% des patients traités pendant une période ≥6 mois et 33% des patients traités pendant une période ≥9 mois.
Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité comprenaient le taux de réponse objectif (Objective Response Rate, ORR), défini comme la proportion des patients ayant obtenu une réponse complète (Complete Response, CR) ou réponse partielle (Partial Response, PR), évalué par un BICR selon les critères RECIST v1.1. D'autres critères d'évaluation de l'efficacité comprenaient la durée de la réponse (Duration of Response, DOR), la survie sans progression (Progressionfree Survival, PFS) et la survie globale (Overall Survival, OS).
Les données démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie de la population de l'essai au début de celuici étaient: âge médian 64 ans (plage: 37 à 80); 50% féminins; 82% blancs, 15% asiatiques, 2% noirs; 70% ECOG PS 1; 96% au stade IV de la maladie; 99% avec une histologie non squameuse; 81% anciens fumeurs, 12% fumeurs, 5% n'ayant jamais fumé.
Tous les patients avaient reçu au moins une ligne de traitement systémique antérieure en raison du CPNPC métastatique. 43% n'ont eu qu'une seule ligne de traitement antérieure, 35% ont eu deux lignes de traitement antérieures et 22% ont eu trois lignes de traitement antérieures. 91% avaient étaient traités précédemment par immunothérapie anti-PD-1/PD-L1, 90% par chimiothérapie à base de platine, 81% par chimiothérapie à base de platine et par immunothérapie anti-PD-1/PD-L1. Les régions atteintes de métastases extrathoraciques connues étaient les os avec 48%, le cerveau avec 21% et le foie avec 21%.
L'ORR était de 37,1% (IC à 95%: 28,6; 46,2), avec 2,4% des patients arrivant à une CR et 34,7% des patients à une PR. Les patients avec une réponse objective avaient une DOR médiane de 10,0 mois (plage: 1,2 à 11,1 mois). Chez les patients présentant des métastases cérébrales, l'ORR était de 15,4% (IC à 95%: 4,4; 34,9).
La PFS médiane était de 6,8 mois (IC à 95%: 5,1; 8,2). Chez 56,5% des patients une progression de la maladie a été constatée et chez 10,5% le décès. La durée médiane de la phase de suivi pour la PFS était de 11,0 mois.
La OS médiane était de 12,5 mois (IC à 95%: 10; non évaluable). 46,8% des patients étaient décédés. La durée médiane de la phase de suivi pour la OS était de 12,2 mois.
Électrophysiologie cardiaque
L'effet du sotorasib sur l'intervalle QT a été étudié chez 156 patients qui ont reçu 960 mg de sotorasib une fois par jour lors des essais cliniques. Le sotorasib n'a pas entraîné d'allongement moyen important de l'intervalle Qtc (> 20 ms). Des effets potentiels en cas d'exposition suprathérapeutique n'ont pas été étudiés.
Autorisation à durée limitée
En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande d'autorisation, le médicament LUMYKRAS bénéficie d'une autorisation à durée limitée (art. 9a de la loi sur les produits thérapeutiques). L'autorisation à durée limitée est obligatoirement liée à la satisfaction dans le délai imparti des conditions applicables. Après leur satisfaction, l'autorisation à durée limitée peut être transformée en autorisation ordinaire.

Pharmacocinétique

Absorption
Après l'utilisation par voie orale d'une dose unique de sotorasib, la concentration maximale était atteinte en moyenne après 1 heure. La biodisponibilité absolue de sotorasib n'a pas été déterminée. L'exposition systémique au sotorasib était comparable entre les comprimés pelliculés et les comprimés pelliculés dispersés préalablement dans de l'eau administrés à jeun.
Effet d'aliments
Après l'administration de sotorasib avec un repas calorique et riche en lipides, aucun effet sur la Cmax n'a été constaté et l'ASC a augmenté de 38% par rapport à l'administration à jeun.
Distribution
Le volume de distribution moyen calculé à l'état d'équilibre du sotorasib était de 211 L. La liaison aux protéines plasmatiques du sotorasib in vitro était de 89%.
Métabolisme
Les principales voies métaboliques du sotorasib étaient la conjugaison nonenzymatique et un métabolisme oxydatif.
Les données in vitro indiquent que le sotorasib est métabolisé par CYP2C8, CYP3A4 et CYP3A5 et constitue un substrat de la glycoprotéine P (Pgp). Après administration orale unique d'une dose marquée radioactivement de 720 mg de sotorasib, les métabolites circulant principalement étaient un adduit de cystéine (formé par l'hydrolyse d'un adduit de glutathion) et un métabolite oxydatif généré par la division de la proportion de la pipérazine acrylamide par l'intermédiaire de la CYP3A.
Élimination
Avec une dose de 960 mg une fois par jour, la clairance apparente à l'état d'équilibre est de 26,2 L/h. La demivie moyenne est de 5 heures. Le sotorasib est principalement éliminé par les selles, avec 74% de la dose retrouvés dans les selles (53% inchangé) et 6% (1% inchangé) dans l'urine.
Linéarité/Nonlinéarité
Dans une plage posologique de 180 mg à 960 mg une fois par jour, le sotorasib a démontré une pharmacocinétique en fonction du temps non linéaire, avec une exposition systémique (c'estàdire ASC0-24h et Cmax) comparable à l'état d'équilibre indépendamment des posologies, probablement en raison de la faible solubilité. L'état d'équilibre a été atteint dans un délai de 22 jours. Après administration de doses répétées de sotorasib, aucune accumulation n'a été observée, avec un ratio d'accumulation moyen de 0,56 (coefficient de variation [CV]: 59%).
Cinétique pour certains groupes de patients
Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement significative en termes d'âge, de sexe, d'appartenance ethnique, de poids corporel, de ligne de traitement ou d'ECOG PS n'a été observée dans la pharmacocinétique du sotorasib.
Troubles de la fonction hépatique
En s'appuyant sur une analyse pharmacocinétique de population (n = 413 avec une fonction hépatique normale; n = 83 avec des troubles de la fonction hépatique légers), aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du sotorasib chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (ASAT ou ALAT < 2,5 × LSN ou bilirubine totale < 1,5 × LSN). L'incidence de troubles de la fonction hépatique moyennement graves à graves sur la pharmacocinétique du sotorasib n'a pas été étudiée.
Troubles de la fonction rénale
En s'appuyant sur une analyse pharmacocinétique de population (n = 199 avec une fonction rénale normale; n = 255 avec des troubles de la fonction rénale légers; n = 37 avec des troubles de la fonction rénale modérés), chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers et modérés (ClCr ≥30 ml/min) aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du sotorasib. L'incidence de troubles de la fonction rénale graves sur la pharmacocinétique du sotorasib n'a pas été étudiée.

Données précliniques

Toxicité en administration répétée
Chez le rat, des doses entraînant une exposition environ ≥0,5 fois de l'ASC humaine à la dose clinique de 960 mg, une toxicité rénale avec une dégénération histologique/nécrose tubulaire minimale à significative ainsi qu'une augmentation du poids des reins, de l'azote uréique, de la créatinine et des biomarqueurs dans l'urine, indiquant une lésion tubulaire rénale, ont été observées. Un métabolisme plus important via la voie métabolique de la bêtalyase Sconjuguée à la cystéine dans les reins chez le rat par rapport à l'humain peut rendre le rat éventuellement plus sujet à une toxicité rénale en raison de la formation locale d'un métabolite pouvant contenir du soufre.
Dans l'étude toxicologique de 3 mois chez le chien, le sotorasib a induit, avec une exposition équivalente à environ 0,4 fois l'exposition humaine basée sur l'ASC, avec la dose clinique de 960 mg, des réactions du foie (hypertrophie hépatocellulaire centrilobulaire), de l'hypophyse (hypertrophie de basophiles) et de la thyroïde (importante atrophie de cellules folliculaires, diminution de la colloïde modérée à forte et hypertrophie de cellules folliculaires). Ces observations peuvent résulter d'une réaction adaptative à l'induction d'enzymes hépatocellulaires et les concentrations des hormones thyroïdiennes ainsi réduites (c.àd. hyperthyroïdie secondaire). Bien que les concentrations des hormones thyroïdiennes n'aient pas été mesurées chez le chien, une induction de l'uridine diphosphateglucuronosyltransférase, dont on connaît la participation au métabolisme des hormones thyroïdiennes, a été confirmée dans le test in vitro sur des cellules hépatiques du chien.
Mutagénicité
Un test de mutagénicité bactérienne (test d'Ames) n'a montré aucune mutagénicité pour le sotorasib. Le test du micronoyau in vivo et le test des comètes in vivo chez le rat n'ont montré aucune génotoxicité du sotorasib.
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec le sotorasib.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude de fertilité/développement embryonnaire précoce n'a été effectuée avec le sotorasib. Les études toxicologiques générales chez le chien et le rat n'ont révélé aucun effet nocif sur les organes de reproduction masculins ou féminins.
Chez des rates, jusqu'à la dose maximale étudiée (3,9 fois supérieure à l'exposition à la dose maximale recommandée chez l'humain [DMRH] de 960 mg, basée sur l'aire sous la courbe [ASC]), aucun effet sur le développement embryofœtal n'a été révélé.
Chez la lapine, un moindre poids fœtal et une diminution des métacarpiens ossifiés du fœtus ont été observés au palier posologique maximal testé (avec une exposition 2,2 fois supérieure à l'exposition à la DMRH de 960 mg basée sur l'ASC), associés à des effets chez la mère tels qu'une moindre prise de poids corporel et moins d'absorption alimentaire durant la phase d'administration. Une diminution de l'ossification comme indice d'un retard de croissance, associée à un poids fœtal réduit, a été interprétée comme effet non spécifique en présence d'une toxicité maternelle significative.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé audelà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver audessus de 30 °C.
Précautions particulières concernant l'élimination
Ce médicament peut présenter un risque pour l'environnement. Tout médicament ou déchet non utilisé est à éliminer conformément aux réglementations nationales.

Numéro d’autorisation

67693 (Swissmedic)

Présentation

Boîtes de 240 comprimés pelliculés. [A]

Titulaire de l’autorisation

Amgen Switzerland AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Septembre 2023
Version #181023