Propriétés/Effets

Code ATC
L01XX73
Mécanisme d'action
Le sotorasib est un inhibiteur puissant et hautement sélectif du KRASG12C (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog), qui se lie de manière covalente et irréversible à la seule cystéine du KRASG12C. L'inactivation du KRASG12C par le sotorasib bloque la transmission du signal et la survie des cellules tumorales, inhibe la croissance cellulaire et favorise de manière sélective l'apoptose dans les tumeurs qui présentent une mutation activatrice oncogène de la tumorigénèse KRASG12C dans différents types de cancer. La puissance et la sélectivité du sotorasib sont renforcées par sa liaison unique autant à la poche P2 qu'à la rainure de surface His95, qui maintient la protéine dans un état inactif, empêchant la transmission du signal en aval sans avoir d'effet sur les types sauvages de KRAS.
Pharmacodynamique
Pour le sotorasib, une inhibition du KRASG12C a été établie in vitro et in vivo avec une activité minimale décelable hors cible contre d'autres protéines et processus cellulaires. Lors d'expositions significatives cliniquement dans de nombreux modèles précliniques exprimant le KRASG12C, une dégradation de la transmission du signal oncogène et de la survie de cellules tumorales a été démontrée sous sotorasib. De surcroît, le sotorasib augmente exclusivement la présentation antigénique ainsi que la production de cytokines inflammatoires dans des cellules tumorales porteuses du KRASG12C. Le sotorasib a induit des réactions inflammatoires antitumorales et une immunité chez des souris immunocompétentes auxquelles des tumeurs exprimant le KRASG12C avaient été implantées, qui ont entraîné des régressions durables et complètes des tumeurs.
Efficacité clinique
LUMYKRAS pour le traitement du CPNPC à mutation KRAS G12C antérieurement traité (CodeBreaK 100)
L'efficacité de LUMYKRAS a été étudiée dans une étude multicentrique, menée en ouvert, à un bras (CodeBreaK 100) auprès de patients ayant un CPNPC localement avancé ou métastatique à mutation KRAS G12C ou d'autres tumeurs solides, chez qui la maladie avait progressé après un traitement antérieur. Les principaux critères d'inclusion pour les patients atteints d'un CPNPC étaient la progression sous traitement par un inhibiteur d'un point de contrôle immunitaire et/ou par chimiothérapie à base de platine, un statut de performance de 0 ou 1 d'après la Eastern Cooperative Oncology Group Performance Scale (ECOG PS), pas plus que 3 lignes de traitement précédentes ainsi qu'au moins une lésion mesurable selon les Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1). Chez tous les patients, un laboratoire central a dû identifier prospectivement un CPNPC à mutation KRAS G12C au moyen d'un test homologué (Qiagen therascreen® KRAS RGQ PCR Kit) dans les prélèvements tumoraux. Les patients atteints de troubles de la fonction rénale, de troubles de la fonction hépatique et de métastases cérébrales actives étaient exclus.
La cohorte comprenait un total de 126 patients atteints d'un CPNPC qui ont été traités avec LUMYKRAS 960 mg une fois par jour en monothérapie jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Au début de l'essai, 124 patients présentaient au moins une lésion mesurable (évaluée dans le cadre d'une revue centralisée indépendante en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR) selon les critères RECIST v1.1) et ont été inclus dans l'analyse des critères d'évaluation de l'efficacité relatifs à la réponse. La durée médiane du traitement était de 5,5 mois (plage: 0 à 15), avec 48% des patients traités pendant une période ≥6 mois et 33% des patients traités pendant une période ≥9 mois.
Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité comprenaient le taux de réponse objectif (Objective Response Rate, ORR), défini comme la proportion des patients ayant obtenu une réponse complète (Complete Response, CR) ou réponse partielle (Partial Response, PR), évalué par un BICR selon les critères RECIST v1.1. D'autres critères d'évaluation de l'efficacité comprenaient la durée de la réponse (Duration of Response, DOR), la survie sans progression (Progressionfree Survival, PFS) et la survie globale (Overall Survival, OS).
Les données démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie de la population de l'essai au début de celuici étaient: âge médian 64 ans (plage: 37 à 80); 50% féminins; 82% blancs, 15% asiatiques, 2% noirs; 70% ECOG PS 1; 96% au stade IV de la maladie; 99% avec une histologie non squameuse; 81% anciens fumeurs, 12% fumeurs, 5% n'ayant jamais fumé.
Tous les patients avaient reçu au moins une ligne de traitement systémique antérieure en raison du CPNPC métastatique. 43% n'ont eu qu'une seule ligne de traitement antérieure, 35% ont eu deux lignes de traitement antérieures et 22% ont eu trois lignes de traitement antérieures. 91% avaient étaient traités précédemment par immunothérapie anti-PD-1/PD-L1, 90% par chimiothérapie à base de platine, 81% par chimiothérapie à base de platine et par immunothérapie anti-PD-1/PD-L1. Les régions atteintes de métastases extrathoraciques connues étaient les os avec 48%, le cerveau avec 21% et le foie avec 21%.
L'ORR était de 37,1% (IC à 95%: 28,6; 46,2), avec 2,4% des patients arrivant à une CR et 34,7% des patients à une PR. Les patients avec une réponse objective avaient une DOR médiane de 10,0 mois (plage: 1,2 à 11,1 mois). Chez les patients présentant des métastases cérébrales, l'ORR était de 15,4% (IC à 95%: 4,4; 34,9).
La PFS médiane était de 6,8 mois (IC à 95%: 5,1; 8,2). Chez 56,5% des patients une progression de la maladie a été constatée et chez 10,5% le décès. La durée médiane de la phase de suivi pour la PFS était de 11,0 mois.
La OS médiane était de 12,5 mois (IC à 95%: 10; non évaluable). 46,8% des patients étaient décédés. La durée médiane de la phase de suivi pour la OS était de 12,2 mois.
Électrophysiologie cardiaque
L'effet du sotorasib sur l'intervalle QT a été étudié chez 156 patients qui ont reçu 960 mg de sotorasib une fois par jour lors des essais cliniques. Le sotorasib n'a pas entraîné d'allongement moyen important de l'intervalle Qtc (> 20 ms). Des effets potentiels en cas d'exposition suprathérapeutique n'ont pas été étudiés.
Autorisation à durée limitée
En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande d'autorisation, le médicament LUMYKRAS bénéficie d'une autorisation à durée limitée (art. 9a de la loi sur les produits thérapeutiques). L'autorisation à durée limitée est obligatoirement liée à la satisfaction dans le délai imparti des conditions applicables. Après leur satisfaction, l'autorisation à durée limitée peut être transformée en autorisation ordinaire.