Pharmacocinétique

Absorption
Après l'utilisation par voie orale d'une dose unique de sotorasib, la concentration maximale était atteinte en moyenne après 1 heure. La biodisponibilité absolue de sotorasib n'a pas été déterminée. L'exposition systémique au sotorasib était comparable entre les comprimés pelliculés et les comprimés pelliculés dispersés préalablement dans de l'eau administrés à jeun.
Effet d'aliments
Après l'administration de sotorasib avec un repas calorique et riche en lipides, aucun effet sur la Cmax n'a été constaté et l'ASC a augmenté de 38% par rapport à l'administration à jeun.
Distribution
Le volume de distribution moyen calculé à l'état d'équilibre du sotorasib était de 211 L. La liaison aux protéines plasmatiques du sotorasib in vitro était de 89%.
Métabolisme
Les principales voies métaboliques du sotorasib étaient la conjugaison nonenzymatique et un métabolisme oxydatif.
Les données in vitro indiquent que le sotorasib est métabolisé par CYP2C8, CYP3A4 et CYP3A5 et constitue un substrat de la glycoprotéine P (Pgp). Après administration orale unique d'une dose marquée radioactivement de 720 mg de sotorasib, les métabolites circulant principalement étaient un adduit de cystéine (formé par l'hydrolyse d'un adduit de glutathion) et un métabolite oxydatif généré par la division de la proportion de la pipérazine acrylamide par l'intermédiaire de la CYP3A.
Élimination
Avec une dose de 960 mg une fois par jour, la clairance apparente à l'état d'équilibre est de 26,2 L/h. La demivie moyenne est de 5 heures. Le sotorasib est principalement éliminé par les selles, avec 74% de la dose retrouvés dans les selles (53% inchangé) et 6% (1% inchangé) dans l'urine.
Linéarité/Nonlinéarité
Dans une plage posologique de 180 mg à 960 mg une fois par jour, le sotorasib a démontré une pharmacocinétique en fonction du temps non linéaire, avec une exposition systémique (c'estàdire ASC0-24h et Cmax) comparable à l'état d'équilibre indépendamment des posologies, probablement en raison de la faible solubilité. L'état d'équilibre a été atteint dans un délai de 22 jours. Après administration de doses répétées de sotorasib, aucune accumulation n'a été observée, avec un ratio d'accumulation moyen de 0,56 (coefficient de variation [CV]: 59%).
Cinétique pour certains groupes de patients
Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement significative en termes d'âge, de sexe, d'appartenance ethnique, de poids corporel, de ligne de traitement ou d'ECOG PS n'a été observée dans la pharmacocinétique du sotorasib.
Troubles de la fonction hépatique
En s'appuyant sur une analyse pharmacocinétique de population (n = 413 avec une fonction hépatique normale; n = 83 avec des troubles de la fonction hépatique légers), aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du sotorasib chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (ASAT ou ALAT < 2,5 × LSN ou bilirubine totale < 1,5 × LSN). L'incidence de troubles de la fonction hépatique moyennement graves à graves sur la pharmacocinétique du sotorasib n'a pas été étudiée.
Troubles de la fonction rénale
En s'appuyant sur une analyse pharmacocinétique de population (n = 199 avec une fonction rénale normale; n = 255 avec des troubles de la fonction rénale légers; n = 37 avec des troubles de la fonction rénale modérés), chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers et modérés (ClCr ≥30 ml/min) aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du sotorasib. L'incidence de troubles de la fonction rénale graves sur la pharmacocinétique du sotorasib n'a pas été étudiée.