Composition

Principes actifs
Rivaroxaban.
Excipients
Acide citrique anhydre, hypromellose, mannitol (E 421), cellulose microcristalline et carmellose sodique, benzoate de sodium (E 211) 1,8 mg/ml de suspension préparée, sucralose (E 955), gomme xanthane (E 415), arômes, maltodextrine, propylèneglycol (E 1520), gomme arabique (E 414). Sodium total: 0,5 mg/ml de suspension préparée.

Indications/Possibilités d’emploi

Population pédiatrique: Nouveau-nés, enfants en bas âge, enfants et adolescents de moins de 18 ans
·Traitement des thromboembolies veineuses (TEV) après une anticoagulation parentérale initiale en guise de prophylaxie contre les TEV récidivantes (voir rubrique «Efficacité clinique» pour obtenir des informations sur la population de l'étude et sur l'anticoagulation parentérale initiale)
·Thromboprophylaxie après une intervention de Fontan pour corriger une malformation cardiaque congénitale chez les enfants et les adolescents de 2 à 18 ans et ayant un poids corporel d'au moins 10 kg

Posologie/Mode d’emploi

Afin d'améliorer la biodisponibilité, Xarelto junior doit être pris avec un repas.
Xarelto junior est administré sous forme de suspension avec une seringue doseuse.
Traitement des thromboembolies veineuses (TEV)
Si Xarelto junior n'est pas immédiatement disponible, les enfants ayant un poids corporel ≥30 kg peuvent prendre en attendant lors de cette phase de transition les comprimés pelliculés de 15 mg ou 20 mg de Xarelto sous forme broyée (voir information professionnelle de Xarelto, comprimés pélliculés).
Un traitement par Xarelto junior chez les patients pédiatriques (nouveau-nés, enfants en bas âge, enfants et adolescents de moins de 18 ans) doit être instauré après au moins 5 jours de traitement préalable par des anticoagulants courants par voie parentérale.
L'utilisation de Xarelto junior chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 mois n'est pas recommandée dans les cas suivants:
naissance avant la 37e semaine de grossesse, poids < 2,6 kg ou allaitement/alimentation au biberon pendant moins de 10 jours (voir également rubrique «Mises en garde et précautions»).
La dose à prescrire pour le traitement des thromboembolies veineuses à des patients pédiatriques présentant une TEV dépend du poids corporel.
Tableau 1: tableau posologique pour Xarelto junior en fonction du poids corporel des enfants âgés de 0 à < 18 ans pour le traitement des thromboembolies veineuses (TEV)

Afin de garantir une posologie thérapeutique au cours du traitement, le poids de l'enfant doit être surveillé et la dose doit être contrôlée à intervalles réguliers (en particulier chez les enfants pesant moins de 12 kg).
Pour les enfants et les adolescents dont le poids corporel est ≥30 kg, la suspension buvable ou les comprimés pelliculés aux dosages 15 mg ou 20 mg peuvent être utilisés. Dans tous les autres cas, seule la suspension buvable doit être utilisée pour éviter les erreurs de dosage lors de la division des comprimés pelliculés.
Dans le cadre d'un schéma posologique une fois par jour, Xarelto junior doit être pris à intervalles d'environ 24 heures.
Dans le cadre d'un schéma posologique deux fois par jour, Xarelto junior doit être pris à intervalles d'environ 12 heures.
Dans le cadre d'un schéma posologique trois fois par jour, Xarelto junior doit être pris à intervalles d'environ 8 heures.
Reconstitution voir rubrique «Remarques concernant la manipulation de Xarelto junior» et les instructions d'utilisation jointes.
Pour les enfants ayant un poids inférieur à 4 kg, la forme Xarelto junior contenant 2,625 g de granulés doit être utilisée.
Pour les enfants ayant un poids d'au moins 4 kg, la forme Xarelto junior contenant 5,25 g de granulés doit être utilisée.
Il convient de préciser aux patients ou aux parents/aidants quelle seringue doseuse bleue doit être utilisée afin de garantir que le volume adéquat est administré. La dose individuelle (en ml) et la fréquence d'administration doivent être indiquées et notées dans l'espace prévu à cet effet sur l'emballage extérieur.
Durée du traitement pour le traitement des thromboembolies veineuses (TEV)
Excepté chez les enfants de moins de 2 ans présentant une TEV associée à un cathéter, une anticoagulation par Xarelto junior doit être effectuée pendant au moins 3 mois après une thrombose veineuse (TVP) ou une embolie pulmonaire (EP). À cette échéance, les bénéfices et risques de la poursuite du traitement doivent faire l'objet d'une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel de récidive de TVP ou d'EP par rapport au risque hémorragique. En cas de nécessité clinique, le traitement de la TVP ou de l'EP peut être poursuivi pendant une durée maximale de 12 mois.
Chez les enfants de moins de 2 ans présentant une TEV associée à un cathéter, une anticoagulation par Xarelto junior doit être effectuée pendant au moins 1 mois. À cette échéance, les bénéfices et risques de la poursuite du traitement doivent faire l'objet d'une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel de récidive de TVP ou d'EP par rapport au risque hémorragique. En cas de nécessité clinique, le traitement de la TVP ou de l'EP peut être poursuivi pendant une durée maximale de 3 mois.
Prise retardée/vomissements en cas de traitement des thromboembolies veineuses (TEV)
En cas d'oubli d'une dose dans le cadre du schéma posologique où Xarelto junior est administré une fois par jour, le patient doit prendre Xarelto junior immédiatement, mais uniquement si ceci est possible le même jour. Dans le cas contraire, le patient ne doit pas prendre la dose et doit poursuivre le traitement recommandé normalement dès le lendemain. Le patient ne doit pas prendre deux doses le même jour pour compenser une dose oubliée.
En cas d'oubli d'une dose du matin dans le cadre du schéma posologique où Xarelto junior est administré deux fois par jour, le patient doit prendre Xarelto junior immédiatement lorsqu'il s'aperçoit de son oubli; la dose peut être également prise avec la dose du soir. Une dose du soir oubliée peut être rattrapée uniquement le soir même. Le lendemain, le patient doit poursuivre le traitement avec la dose unitaire habituelle recommandée.
En cas d'oubli d'une dose dans le cadre du schéma posologique où Xarelto junior est administré trois fois par jour, le patient ne doit plus prendre cette dose de Xarelto junior et doit poursuivre au moment prévu pour la prise suivante le traitement recommandé normalement sans compenser la dose oubliée.
Si le patient recrache/vomit la dose de Xarelto junior dans les 30 minutes qui suivent la prise, une nouvelle dose doit être prise. En cas de vomissements plus de 30 minutes après la prise, la dose ne doit pas être à nouveau prise et le traitement doit être poursuivi comme d'habitude au moment prévu pour la prise suivante.
Thromboprophylaxie chez les enfants présentant une malformation cardiaque congénitale après une intervention de Fontan
Pour la thromboprophylaxie après une intervention de Fontan chez les enfants à partir de 2 ans présentant une malformation cardiaque congénitale, les schémas posologiques adaptés au poids corporel recommandés sont les suivants:
Tableau 2: tableau posologique pour Xarelto junior en fonction du poids corporel pour la thromboprophylaxie chez les enfants présentant une malformation cardiaque congénitale après une intervention de Fontan

* Les indications posologiques se basent sur une extrapolation des données pharmacocinétiques.
Pour les enfants et les adolescents dont le poids est ≥50 kg, la suspension buvable ou les comprimés pelliculés au dosage de 10 mg (voir information professionnelle de Xarelto, comprimés pelliculés) peuvent être utilisés. Dans tous les autres cas, seule la suspension buvable doit être utilisée pour garantir que le dosage soit exact.
Les enfants dont le poids corporel est inférieur à 30 kg doivent prendre la dose recommandée deux fois par jour, ceux dont le poids corporel est ≥30 kg une fois par jour.
Dans le cadre d'un schéma posologique une fois par jour, Xarelto junior doit être pris à intervalles d'environ 24 heures.
Dans le cadre d'un schéma posologique deux fois par jour, Xarelto junior doit être pris à intervalles d'environ 12 heures.
Pour les enfants ayant un poids inférieur à 30 kg, la forme Xarelto junior contenant 2,625 g de granulés doit être utilisée.
Il convient de préciser aux patients ou aux parents/aidants quelle seringue doseuse bleue doit être utilisée afin de garantir que le volume adéquat est administré. La dose individuelle (en ml) et la fréquence d'administration doivent être indiquées et notées dans l'espace prévu à cet effet sur l'emballage extérieur.
Durée du traitement pour la thromboprophylaxie chez les enfants présentant une malformation cardiaque congénitale après une intervention de Fontan
La décision quant à la durée du traitement pour les enfants et les adolescents doit reposer sur une évaluation soigneuse des bénéfices et du risque chez chaque patient.
Xarelto junior a été évalué dans le cadre d'une étude de 12 mois chez des enfants présentant une malformation cardiaque congénitale qui avaient subi une intervention de Fontan (voir rubrique «Efficacité clinique»).
Prise retardée/vomissements en cas de thromboprophylaxie chez les enfants présentant une malformation cardiaque congénitale après une intervention de Fontan
En cas d'oubli d'une dose dans le cadre du schéma posologique où Xarelto junior est administré une fois par jour, le patient doit prendre Xarelto junior immédiatement, mais uniquement si ceci est possible le même jour. Dans le cas contraire, le patient ne doit pas prendre la dose et doit poursuivre le traitement recommandé normalement dès le lendemain. Le patient ne doit pas prendre deux doses le même jour pour compenser une dose oubliée.
En cas d'oubli d'une dose du matin dans le cadre du schéma posologique où Xarelto junior est administré deux fois par jour, le patient doit prendre Xarelto junior immédiatement lorsqu'il s'aperçoit de son oubli; la dose peut être également prise avec la dose du soir. Une dose du soir oubliée peut être rattrapée uniquement le soir même. Le lendemain, le patient doit poursuivre le traitement avec la dose unitaire habituelle recommandée.
Si le patient recrache/vomit la dose de Xarelto junior dans les 30 minutes qui suivent la prise, une nouvelle dose doit être prise. En cas de vomissements plus de 30 minutes après la prise, la dose ne doit pas être à nouveau prise et le traitement doit être poursuivi comme d'habitude au moment prévu pour la prise suivante.
Sondes gastriques
La suspension buvable Xarelto junior peut également être administrée par une sonde nasogastrique ou une sonde gastrique (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Avant l'administration de la suspension Xarelto junior, il faut s'assurer que la sonde est bien placée dans l'estomac. L'administration de la suspension Xarelto junior dans un site distal par rapport à l'estomac doit être évitée. En cas d'administration de la suspension Xarelto junior par des sondes gastriques, il faut procéder à un rinçage avec de l'eau. La nutrition entérale doit être administrée immédiatement après l'administration de la suspension Xarelto junior par sonde gastrique.
Passage d'anticoagulants administrés par voie parentérale à Xarelto junior
Chez les patients momentanément traités par un anticoagulant par voie parentérale, le traitement par Xarelto junior doit être initié 0 à 2 heures avant le moment de la prochaine administration planifiée du médicament parentéral (p.ex. HBPM) ou au moment de l'arrêt d'une perfusion d'héparine.
Passage de Xarelto junior à des anticoagulants administrés par voie parentérale
La première dose de l'anticoagulant parentéral doit être administrée au moment où la dose suivante de Xarelto junior devrait être prise.
Passage d'antagonistes de la vitamine K (AVK) à Xarelto junior
Le traitement par AVK est arrêté. Si l'INR ≤2,5, le traitement par Xarelto junior peut être initié.
Après le passage d'AVK à Xarelto junior, les INR seront faussement élevés après la prise de Xarelto junior. L'INR doit donc être déterminé avant la prise de Xarelto junior.
Passage de Xarelto junior à des antagonistes de la vitamine K (AVK)
Lors du passage de Xarelto junior à un AVK chez les patients pédiatriques, les deux médicaments doivent être dans un premier temps co-administrés pendant 48 heures. Après ce délai et avant la prise normale suivante de Xarelto junior, l'INR doit être déterminé. Si l'INR ≥2, Xarelto junior peut être arrêté, si l'INR < 2, la co-administration avec l'AVK doit être poursuivie. La valeur correcte de l'INR peut être déterminée pendant le traitement par 'l'AVK (c.-à-d. sans augmentation possible due au rivaroxaban) à partir de ≥24 heures après l'arrêt de Xarelto junior.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Des investigations chez les enfants et les adolescents présentant des troubles de la fonction hépatique (chez les enfants avec un taux d'ALAT > 5x la LNS ou un taux de bilirubine > 2x la LNS) n'ont pas été réalisées à ce jour. Les enfants et les adolescents présentant des troubles de la fonction hépatique associés à une coagulopathie ne doivent pas être traités par le rivaroxaban.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée (Child Pugh A et B) et des paramètres de coagulation normaux, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie. Il faut toutefois contrôler régulièrement la coagulation plasmatique en fonction de la situation clinique (voir également rubrique «Pharmacodynamique»). Chez tous les patients atteints d'affections hépatiques associées à une coagulopathie, le risque hémorragique est majoré et le traitement par Xarelto junior contre-indiqué.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant d'autres affections hépatiques sans coagulopathie.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Un ajustement posologique n'est pas nécessaire chez les enfants et les adolescents de > 1 an présentant une altération de la fonction rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min).
L'utilisation de Xarelto junior n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de > 1 an présentant une altération de la fonction rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min).
Chez les enfants de < 1 an, la fonction rénale doit être évaluée uniquement sur la base de la créatinine sérique. L'utilisation de Xarelto junior n'est pas recommandée en présence de valeurs de créatinine sérique > 97,5 percentiles (Tableau 3).
Tableau 3: valeurs de référence de la créatinine sérique chez les enfants < 1 an (Boer et al, 2010)

Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité du rivaroxaban n'ont pas été étudiées dans le cadre de la thromboprophylaxie chez les enfants de moins de 2 ans présentant une malformation cardiaque congénitale ayant subi une intervention de Fontan. Il n'existe aucune donnée.
La sécurité de Xarelto n'a pas fait l'objet d'une évaluation clinique dans le cadre de la thromboprophylaxie chez les enfants et les adolescents de 9 et 18 ans présentant une malformation cardiaque congénitale dont le poids corporel est supérieur à 30 kg et ayant subi une intervention de Fontan. La dose recommandée chez ces patients (voir Tableau 2) se base sur une extrapolation à partir de modèles de données pharmacocinétiques (PK) recueillies chez des enfants âgés de 2 à 8 ans après une intervention de Fontan et chez des enfants et des adolescents âgés de moins de 18 ans dans le cadre du programme thérapeutique de la TEV et de façon à correspondre à une exposition comparable à celle d'une prévention de la TEV après une intervention orthopédique majeure avec Xarelto 10 mg une fois par jour chez l'adulte.
Poids corporel
Chez les patients pédiatriques, la posologie dépend du poids corporel.
Sexe
Aucun ajustement posologique nécessaire.

Contre-indications

Xarelto junior est contre-indiqué en cas:
·d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition;
·d'endocardite aiguë d'origine bactérienne;
·de saignement évolutif cliniquement significatif;
·d'ulcère gastro-intestinal aigu ou de maladies gastro-intestinales ulcéreuses;
·d'hépatopathie sévère et d'insuffisance hépatique sévère associées à un risque hémorragique significativement majoré et d'insuffisance hépatique légère à modérée (chez les enfants avec un taux d'ALAT > 5x la LNS ou un taux de bilirubine > 2x la LNS) associée à une coagulopathie;
·d'insuffisance rénale nécessitant une dialyse;
·de grossesse et d'allaitement (voir la rubrique correspondante).

Mises en garde et précautions

Risque hémorragique
Comme d'autres anticoagulants, Xarelto junior doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque hémorragique majoré. Il faut procéder à une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel avant le traitement en cas:
·de situations avec une augmentation du risque d'hémorragies incontrôlées (hémorragies intracrâniennes, hémorragies gastro-intestinales);
·d'accident cérébral hémorragique récent, hémorragies intracrâniennes ou intracérébrales sans saignement évolutif cliniquement significatif;
·d'ulcères gastro-intestinaux récents/maladies gastro-intestinales ulcéreuses récentes;
·de diathèse hémorragique congénitale ou acquise;
·d'hypertension artérielle sévère non contrôlée;
·de rétinopathie vasculaire
·d'anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales;
·d'interventions chirurgicales cérébrales, rachidiennes ou oculaires récentes;
·d'antécédents de bronchectasie ou d'hémorragie pulmonaire.
Des hémorragies au cours du traitement antithrombotique peuvent être un indice de cancer non diagnostiqué, en particulier, de cancer gastro-intestinal ou urogénital. Les patients atteints d'un cancer actif peuvent présenter simultanément un risque majoré de thrombose et d'hémorragie. Le bénéfice individuel du traitement antithrombotique par le rivaroxaban doit être évalué par rapport au risque d'hémorragie chez ces patients, en fonction de la localisation de la tumeur, du traitement antinéoplasique et du stade de la maladie.
Chez les patients présentant un risque hémorragique majoré tel qu'une hypertension artérielle sévère non contrôlée, une altération de la fonction rénale sévère, un traitement systémique concomitant par des antifongiques azolés ou des inhibiteurs de la protéase du VIH et traités simultanément par des médicaments agissant sur la coagulation ou après passage à ces médicaments, il faut être attentif, après le début du traitement, à des signes de complications hémorragiques. La coagulation plasmatique doit être contrôlée pendant le traitement, si possible. Au cours du traitement par Xarelto junior, la possibilité d'une hémorragie doit être envisagée lors de l'évaluation de tous les patients et l'origine probable doit être recherchée lors de chaque chute inexpliquée de l'hémoglobine ou de la tension artérielle.
Patients pédiatriques âgés de moins de 6 mois
L'utilisation de Xarelto junior chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 mois n'est pas recommandée dans les cas suivants:
naissance avant la 37e semaine de grossesse, poids < 2,6 kg ou allaitement/alimentation au biberon pendant moins de 10 jours; ces patients étaient exclus de l'étude Einstein junior conformément au protocole de l'étude.
Interactions avec d'autres médicaments (voir également rubrique «Interactions»)
La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des médicaments influençant la coagulation sanguine, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, d'autres anticoagulants ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine et noradrénaline (IRSN). Chez les patients présentant un risque de maladie gastro-intestinale ulcéreuse, un traitement prophylactique adapté peut être envisagé (voir rubrique «Interactions»).
Pour le contrôle des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, l'activité de l'anti-facteur Xa et le TP peuvent être déterminés.
Patients présentant un syndrome des antiphospholipides
Les anticoagulants oraux à action directe, dont le rivaroxaban, ne sont pas recommandés chez les patients ayant des antécédents thrombotiques auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. Comparé à un traitement par les antagonistes de la vitamine K, un traitement par des anticoagulants oraux à action directe pourrait être associé à un taux accru d'événements thrombotiques récurrents, notamment chez les patients triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I).
Troubles de la fonction rénale
L'utilisation de Xarelto junior n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents présentant une altération modérée ou sévère de la fonction rénale (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et Tableau 3).
Agranulocytose
Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés d'agranulocytose ont été rapportés au cours du traitement par le rivaroxaban. Les patients doivent être avisés dinformer leur médecin si d'éventuels symptômes (ulcères des muqueuses, p.ex. de la muqueuse buccale, fièvre élevée et troubles de la déglutition sévères [angine]) de cet effet indésirable grave surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies (entre autres contrôle de l'hémogramme) doivent être réalisées et des mesures adéquates (entre autres arrêt de Xarelto et des autres médicaments potentiellement déclencheurs, surveillance du patient) doivent être instaurées.
Réactions dermatologiques
Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés de réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (NET) et syndrome DRESS, ont été rapportés lors du traitement par le rivaroxaban. Les patients doivent être avisés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (p.ex. éruption cutanée s'aggravant de plus en plus et accompagnée de vésicules et d'ulcères des muqueuses, p.ex. muqueuse buccale) de cette réaction cutanée grave surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies doivent être réalisées et des mesures adéquates (entre autres arrêt de Xarelto junior et des autres médicaments potentiellement déclencheurs) doivent être instaurées.
Patients porteurs de valves cardiaques artificielles
Xarelto ne doit pas être utilisé dans le cadre d'une thromboprophylaxie après un remplacement valvulaire aortique transcathéter (TAVI). Une étude clinique contrôlée réalisée chez des patients ayant subi un TAVI et traités par Xarelto 10 mg une fois par jour, en comparaison avec un traitement antiagrégant plaquettaire, a mis en évidence une augmentation de la mortalité, un risque hémorragique majoré et un plus grand nombre de complications thromboemboliques. Il n'y a pas de données qui prouvent la sécurité et l'efficacité de Xarelto chez des patients porteurs d'autres prothèses valvulaires cardiaques. L'utilisation de Xarelto n'est donc en principe pas recommandée chez les patients porteurs de valves cardiaques artificielles.Il n'existe aucune expérience pour l'utilisation de Xarelto chez les patients présentant des fibrillations auriculaires avec attaque ischémique récente (< 14 jours après l'attaque, < 3 jours après un accident ischémique transitoire). C'est pourquoi Xarelto ne doit pas être utilisé dans ces cas.
Recommandations posologiques avant et après des interventions invasives et chirurgicales
En cas d'intervention invasive ou chirurgicale, Xarelto junior doit être arrêté au moins 24 heures avant l'intervention. En raison du lien de dépendance entre la demi-vie du rivaroxaban d'une part et l'âge ainsi que la fonction rénale d'autre part (voir rubrique «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»), ce délai peut être prolongé. En cas d'urgence, il faut évaluer le risque accru d'hémorragie par rapport à la nécessité de l'intervention.
Le traitement par Xarelto junior doit être poursuivi le plus vite possible après l'intervention invasive ou chirurgicale si la situation clinique le permet et si une hémostase appropriée est assurée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Anesthésie rachidienne/péridurale
En cas d'anesthésies neuraxiales (anesthésie rachidienne/péridurale) ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des anticoagulants, le risque d'apparition d'un hématome péridural/rachidien est majoré. Ces hématomes peuvent provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments adjuvants modifiant l'hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions répétées ou traumatisantes. Le cas échéant, les patients doivent faire l'objet d'un examen approfondi à la recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (p.ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont constatés, des mesures diagnostiques et un traitement d'urgence sont indiqués. Avant toute intervention neuraxiale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels par rapport au risque encouru chez les patients déjà sous anticoagulants ou chez les patients devant être éventuellement placés sous anticoagulants.
Afin de réduire le risque d'hémorragie potentiel lié à l'utilisation concomitante du rivaroxaban et de l'anesthésie neuraxiale (péridurale/rachidienne) ou de la ponction lombaire, le profil pharmacocinétique du rivaroxaban doit être pris en considération. La mise en place ou le retrait d'un cathéter péridural ou une ponction lombaire seront effectués de préférence au moment où l'effet anticoagulatoire du rivaroxaban est évalué comme étant faible.
En se basant sur les propriétés PK générales, le retrait d'un cathéter péridural doit avoir lieu au plus tôt deux demi-vies, c.-à-d. chez les jeunes patients au plus tôt 18 heures après la dernière prise de rivaroxaban. La dose suivante de rivaroxaban doit être prise au plus tôt 6 heures après le retrait du cathéter.
En cas de ponction traumatisante, la prise de Xarelto doit être retardée de 24 heures.
Il n'existe pas de données sur les anesthésies neuraxiales (anesthésies rachidiennes/péridurales) ou les ponctions lombaires/péridurales chez les enfants traités par le rivaroxaban. Dans ces situations, le traitement par Xarelto junior doit être arrêté à temps et l'administration d'un anticoagulant à action rapide par voie parentérale doit être envisagée.
Patients atteints d'embolie pulmonaire hémodynamiquement instable ou patients soumis à une thrombolyse ou à une embolectomie pulmonaire
L'emploi de Xarelto à titre de solution de remplacement pour de l'héparine non fractionnée n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une embolie pulmonaire hémodynamiquement instable ou chez les patients soumis à une thrombolyse ou à une embolectomie pulmonaire. La sécurité et l'efficacité de Xarelto dans ces situations cliniques n'ont pas fait l'objet d'études.
Excipients
Xarelto junior, granulés, contient 1,8 mg de benzoate de sodium par ml de suspension. Le benzoate de sodium peut aggraver un ictère chez les nouveau-nés (jusqu'à l'âge de 4 semaines). Une augmentation de la bilirubine dans le sang après le déplacement de l'albumine peut aggraver l'ictère néonatal et conduire à un ictère nucléaire (dépôts de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral).
Xarelto junior, granulés, contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml de suspension préparée, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Des études d'interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes. L'ampleur des interactions dans la population pédiatrique n'est pas connue. Les données décrites issues des études d'interaction effectuées chez les adultes doivent être prises en considération chez les patients pédiatriques.
Interactions pharmacocinétiques
Le rivaroxaban est métabolisé par le biais du CYP3A4, du CYP2J2 et de mécanismes indépendants du CYP. Des études in vitro montrent, en outre, que le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (P-glycoprotéine) et BCRP (breast cancer resistance protein).
Le rivaroxaban n'a pas d'effet inhibiteur ou inducteur sur les isoformes principales du CYP, tel que le CYP3A4.
Inhibiteurs enzymatiques
Données in vivo
Inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp
Chez les patients traités simultanément par voie systémique par des antifongiques azolés (tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. ritonavir), l'administration de Xarelto junior n'est pas recommandée. Ces principes actifs sont des inhibiteurs puissants aussi bien du CYP3A4 que de la Pgp et peuvent donc entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du rivaroxaban jugée cliniquement pertinente (en moyenne de 2,6 fois), ce qui peut être associé à un risque hémorragique majoré (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
L'administration concomitante de rivaroxaban et de kétoconazole (400 mg par jour) ou de ritonavir (600 mg 2× par jour) a entraîné une augmentation de respectivement 2,6 fois et 2,5 fois la valeur moyenne de l'AUC du rivaroxaban à l'état d'équilibre et une augmentation de respectivement 1,7 fois et 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban, avec une majoration significative de ses effets pharmacodynamiques, ce qui peut entraîner une augmentation du risque hémorragique.
L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de respectivement 1,3 fois et 1,4 fois de la Cmax et de l'AUC du rivaroxaban. Le fluconazole a toutefois un effet plus faible sur l'exposition au rivaroxaban et peut être administré en même temps.
La clarithromycine (500 mg 2× par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l'AUC et de 1,4 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban à l'état d'équilibre.
L'érythromycine (500 mg 3× par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l'AUC et de la Cmax moyenne du rivaroxaban à l'état d'équilibre. Ces augmentations se situent dans les limites de la variabilité normale de l'AUC et de la Cmax et ne sont pas jugées cliniquement pertinentes.
Chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale, l'érythromycine (500 mg 3× par jour) a entraîné une augmentation d'un facteur 1,8 de l'AUC moyenne du rivaroxaban et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication. Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale, une augmentation d'un facteur 2 de l'AUC et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax ont été mesurées par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous co-médication.
Selon une analyse des données de l'étude ROCKET AF, l'administration concomitante de rivaroxaban et de médicaments qui sont simultanément des inhibiteurs de la P-gp et des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (p.ex. amiodarone, diltiazem, vérapamil, chloramphénicol, cimétidine et érythromycine) n'a entraîné aucune augmentation des taux d'hémorragie chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min). La prudence est de rigueur chez ces patients, car des taux élevés de rivaroxaban sont possibles (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Il n'existe pas de données concernant l'administration concomitante de rivaroxaban et d'inhibiteurs puissants de la P-gp ou du CYP3A4 chez les enfants.
Inducteurs enzymatiques
Données in vivo
Inducteurs du CYP3A4
L'administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis, de puissants inducteurs du CYP3A4, peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de rivaroxaban. L'administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine a entraîné une diminution d'environ 50 % de l'AUC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction proportionnelle de ses effets pharmacodynamiques.
Les inducteurs puissants du CYP3A4 doivent être utilisés uniquement avec précaution chez les patients traités simultanément par Xarelto junior.
Autres interactions
Substrats du CYP3A4
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP3A4), de digoxine (substrat de la P-gp), d'atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp), de ranitidine (antagoniste du récepteur H2), de l'inhibiteur de la pompe à protons oméprazole ou des antiacides hydroxyde d'aluminium/de magnésium.
Interactions pharmacodynamiques
AINS/inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire
La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des médicaments agissant sur la coagulation comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire ou d'autres anticoagulants, car ces médicaments augmentent le risque hémorragique.
Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n'a été observé après administration concomitante de rivaroxaban et de 500 mg de naproxène ou 500 mg d'acide acétylsalicylique. L'inhibiteur de l'agrégation plaquettaire clopidogrel (dose initiale 300 mg, suivie d'une dose d'entretien de 75 mg) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique avec Xarelto 15 mg; un allongement significatif du temps de saignement a été observé.
Warfarine
Un passage de l'antagoniste de la vitamine K warfarine (INR 2,0 à 3,0) à Xarelto (20 mg) a augmenté le temps de prothrombine/l'INR (néoplastine) de manière supra-additive (des INR individuels de jusqu'à 12 ont été observés), alors que les effets sur le TCA, l'inhibition de l'activité du facteur Xa et le potentiel de thrombine endogène (ETP) étaient additifs.
Si l'on souhaite tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban pendant la période de transition, l'activité anti-facteur Xa, PiCT et HepTest peuvent être utilisés, car ces tests ne sont pas affectés par la warfarine. Le quatrième jour après la dernière dose de warfarine, tous les tests (y compris TP, TCA, inhibition de l'activité du facteur Xa et HepTest) ne révèlent que l'effet du rivaroxaban.
Aucune interaction pharmacocinétique entre la warfarine et le rivaroxaban n'a été constatée.
Comme avec les autres anticoagulants, en cas d'utilisation concomitante avec les ISRS et les IRSN, une augmentation du risque hémorragique est possible en raison de l'effet décrit de ces médicaments sur les plaquettes. Dans le cadre du programme de développement clinique du rivaroxaban, un plus grand nombre numérique d'hémorragies sévères ou modérées cliniquement pertinentes a été observé en cas d'administration concomitante dans tous les groupes de traitement.
Autres interactions
Analyses de laboratoire
Les tests de coagulation courants (TP, TCA) ainsi que des tests spécifiques des facteurs de coagulation sont influencés par le rivaroxaban en raison de son mécanisme d'action (voir rubrique «Pharmacodynamique»). Les tests des D-dimères, du facteur XIII, du temps de thrombine et le dosage du fibrinogène ne sont pas influencés.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Le rivaroxaban est contre-indiqué pendant la grossesse et doit être utilisé chez les femmes en âge de procréer uniquement si une méthode de contraception très efficace est employée. Il n'existe pas de données sur l'utilisation du rivaroxaban chez la femme enceinte. Les expérimentations réalisées chez le rat et le lapin ont montré une toxicité maternelle sur la reproduction marquée du rivaroxaban, qui est liée à son mécanisme d'action pharmacologique (p.ex. complications hémorragiques). Un potentiel tératogène primaire n'a pas été observé (voir également rubrique «Contre-indications» et «Données précliniques»).
Allaitement
Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du rivaroxaban chez les femmes qui allaitent. Les expérimentations animales indiquent que le rivaroxaban est sécrété dans le lait maternel. En conséquence, l'utilisation de Xarelto junior n'est pas recommandée pendant l'allaitement (voir rubrique «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
Des vertiges et des syncopes ont été rapportés (voir rubrique «Effets indésirables»); ces effets secondaires peuvent altérer l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Les patients qui présentent ces effets indésirables ne doivent pas conduire ni utiliser de machines.

Effets indésirables

La sécurité du rivaroxaban a été analysée dans 20 études de phase III menées chez environ 70 000 patients adultes et dans deux études de phase II et deux études de phase III, chez au total 488 enfants.
Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence.
Les fréquences sont définies de manière suivante:
Très fréquents: ≥1/10.
Fréquents: ≥1/100 à < 1/10.
Occasionnels: ≥1/1000 à < 1/100.
Rares: ≥1/10 000 à < 1/1000
Très rares: < 1/10 000.
Fréquence inconnue: ces effets indésirables ont été observés dans d'autres études cliniques que celles mentionnées plus haut ou ils proviennent de la surveillance post-commercialisation.
Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d'études cliniques menées avec le rivaroxaban:
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: anémie.
Occasionnels: thrombocytose.
Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): thrombocytopénie, agranulocytose.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: dermatite allergique, hypersensibilité.
Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): œdème allergique, angioœdème.
Affections du système nerveux
Fréquents: vertiges, céphalées.
Occasionnels: hémorragies cérébrales et intracrâniennes, syncope.
Affections oculaires
Fréquents: saignements oculaires (y compris saignements conjonctivaux).
Affections cardiaques
Occasionnels: tachycardie.
Affections vasculaires
Fréquents: saignement gingival, hémorragie postinterventionnelle (y compris anémie postopératoire et saignements de plaies), hypotension, hématomes, hémorragie du tube digestif (y compris saignement rectal, hématémèse), hémorragie de l'appareil urogénital (y compris hématurie et ménorragie).
Rare: formation de pseudoanévrismes après interventions percutanées.
Très rares: hémorragie mortelle d'ulcère gastro-intestinal.
Des cas isolés d'hémorragies surrénales ont été rapportés.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: épistaxis, hémoptysie.
Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): pneumonie à éosinophiles.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées, constipation, diarrhée, douleurs abdominales et gastro-intestinales (y compris douleurs épigastriques, troubles gastriques), dyspepsie (y compris troubles épigastriques), vomissements.
Occasionnels: sécheresse buccale.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: augmentation des transaminases.
Occasionnels: troubles de la fonction hépatique, augmentation de la lipase, augmentation de l'amylase, bilirubinémie élevée, augmentation de la LDH, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la GGT.
Rare: ictère, augmentation de la bilirubine conjuguée (avec ou sans augmentation simultanée du taux d'ALAT).
Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): cholestase, hépatite (y compris lésions hépatocellulaires).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: prurit (y compris cas de prurit généralisé), rash, ecchymose, hémorragies cutanées et sous-cutanées.
Occasionnels: urticaire
Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome DRESS.
Affections musculosquelettiques et du système conjonctif
Fréquents: douleurs dans les extrémités.
Occasionnels: hémarthrose.
Rares: saignement musculaire.
Fréquence inconnue: syndrome des loges comme effet secondaire d'une hémorragie.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: hémorragie 'urogénitale (y compris hématurie et ménorragie), altération de la fonction rénale.
Fréquence inconnue: défaillance rénale/insuffisance rénale aiguë suite à une hypoperfusion provoquée par une hémorragie, néphropathie liée aux anticoagulants.
Troubles généraux
Fréquents: fièvre, œdème périphérique, asthénie (y compris fatigue).
Occasionnels: sensation de malaise, suppuration.
Rare: œdème localisé.
Effets indésirables après commercialisation
Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés en lien temporel avec l'utilisation de rivaroxaban. La fréquence de ces effets secondaires rapportés dans le cadre de l'expérience après l'autorisation de mise sur le marché ne peut pas être estimée.
Affections hématologiques et du système lymphatique: thrombocytopénie, agranulocytose.
Affections du système immunitaire: œdème allergique, angioœdème.
Affections hépatobiliaires et pancréatiques: hépatite (y compris lésions hépatocellulaires), cholestase.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: pneumonie à éosinophiles.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome DRESS.
Affections du rein et des voies urinaires: néphropathie liée aux anticoagulants
Description de certains effets indésirables
En raison de son mode d'action pharmacologique, l'utilisation du rivaroxaban peut être associée à un risque majoré de saignements occultes ou visibles à partir de tous les tissus ou organes; ces saignements peuvent conduire à une anémie post-hémorragique. Les symptômes et le degré de sévérité (y compris une issue mortelle) varient en fonction de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie et/ou de l'anémie.
Les complications hémorragiques peuvent se traduire par une sensation de faiblesse, une pâleur, des vertiges, des céphalées ou un œdème inexpliqué ainsi que par une dyspnée et un choc incompréhensible. Dans quelques cas, une anémie a provoqué les symptômes d'une ischémie cardiaque tels que douleur thoracique ou angine de poitrine. Des complications connues consécutives à une hémorragie sévère telles qu'un syndrome des loges ou une défaillance rénale liée à une hypoperfusion ont été rapportées sous rivaroxaban.
La sécurité du rivaroxaban chez les patients pédiatriques âgés de 0 à < 18 ans se base sur les données de deux études de phase II et deux études de phase III, en ouvert, contrôlées contre traitement actif. La sécurité du rivaroxaban était similaire à celle du comparateur dans les différentes catégories d'âge. Le profil de sécurité 'chez les 488 enfants ayant reçu le rivaroxaban était également comparable au profil de sécurité du rivaroxaban chez les adultes et cohérent dans les différentes catégories d'âge. Il faut toutefois tenir compte des données limitées en raison du faible nombre de patients.
Chez les patients pédiatriques recevant le rivaroxaban pour le traitement et la prophylaxie des thromboembolies veineuses (TEV), les céphalées (très fréquents, 16,7 %), la fièvre (très fréquents, 11,7 %), l'épistaxis (très fréquents, 11,2 %), les vomissements (très fréquents, 10,7 %), la tachycardie (fréquents, 1,5 %), l'augmentation de la bilirubine (fréquents, 1,5 %) et de la bilirubine conjuguée (rares, 0,7 %) ont été rapportés plus fréquemment que chez les adultes. La ménorragie (fréquents, 6,6 %) après la ménarche a été rapportée chez les adolescentes à la même fréquence que chez les adultes. La thrombocytopénie, observée après la commercialisation chez les adultes, était fréquente (4,6 %) dans les études pédiatriques. Les effets indésirables chez les patients pédiatriques étaient principalement légers à modérés.
L'évaluation de la sécurité chez les enfants présentant une malformation cardiaque congénitale après une intervention de Fontan repose sur les données de sécurité d'une étude de phase III ouverte, contrôlée contre traitement actif (étude UNIVERSE) dans le cadre de laquelle 12 enfants dans le groupe A et 64 enfants dans le groupe B ont été traités par le rivaroxaban. Les résultats obtenus quant à la sécurité étaient généralement similaires avec Xarelto et le comparateur. Il faut toutefois tenir compte des données limitées en raison du faible nombre de patients.
Chez les enfants et les adolescents présentant une malformation cardiaque congénitale après une intervention de Fontan, les vomissements (très fréquents, 15,8 %), la toux (très fréquents, 13,2 %) et le rash (très fréquents, 10,5 %) étaient rapportés plus fréquemment que chez les adultes ou sous traitement comparateur.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes
Un surdosage consécutif à l'administration de rivaroxaban peut entraîner des complications hémorragiques en raison de ses propriétés pharmacodynamiques. Des cas isolés de surdosages avec des doses allant jusqu'à 1960 mg ont été rapportés chez les adultes. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé attentivement pour détecter toute complication hémorragique ou tout autre effet indésirable. En raison de l'absorption limitée du produit à des doses suprathérapeutiques de 50 mg ou plus de rivaroxaban, un effet de plafonnement sans augmentation supplémentaire de l'exposition plasmatique moyenne est attendu.
Il existe des données limitées sur des cas de surdosage chez les enfants. Il n'y a pas de données concernant les doses suprathérapeutiques chez les enfants.
Traitement
L'utilisation de charbon actif peut être envisagée afin de limiter l'absorption. Une absorption de charbon actif jusqu'à 8 heures après le surdosage peut encore réduire l'absorption du rivaroxaban.Les mesures doivent être adaptées individuellement en fonction du degré de sévérité et de la localisation de l'hémorragie. Un traitement symptomatique adapté, p.ex. compression mécanique, intervention chirurgicale, remplissage vasculaire et correction hémodynamique, transfusion sanguine ou transfusion de produits sanguins, doit être envisagé.
Si les mesures ci-dessus ne suffisent pas à contrôler le saignement, l'administration d'un des procoagulants suivants doit être envisagée:
·concentré du complexe de prothrombine (PCC)
·concentré du complexe de prothrombine activé (APCC)
L'expérience clinique avec l'utilisation de ces produits chez les adultes et les enfants qui prennent Xarelto junior n'est cependant que très restreinte à l'heure actuelle (voir rubrique «Pharmacodynamique»).
Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l'activité anticoagulante du rivaroxaban n'est attendu. Il n'existe ni des raisons scientifiques ni des expériences qui plaident en faveur d'un bénéfice potentiel de l'utilisation d'agents hémostatiques systémiques (p.ex. desmopressine, aprotinine) chez les patients traités par le rivaroxaban.L'expérience est limitée concernant l'emploi d'acide tranexamique chez les adultes et inexistante chez les enfants. Il n'existe aucune expérience sur l'utilisation de l'aprotinine ou de l'acide aminocaproïque, ni chez les adultes ni chez les enfants.
Étant donné la forte liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques, le produit n'est probablement pas dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC
B01AF01
Mécanisme d'action
Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale. L'activation du facteur X en facteur Xa (FXa) via les voies intrinsèques et extrinsèques, joue un rôle central dans la cascade de coagulation sanguine. La prothrombine FXa est transformée en thrombine par le complexe prothrombinase, ce qui entraîne finalement la formation d'un bouchon de fibrine et l'activation plaquettaire par la thrombine. Une molécule FXa peut générer plus de 1000 molécules de thrombine via la cascade de coagulation sanguine. De plus, le taux de réaction du FXa lié à la prothrombinase par rapport au FXa libre augmente de 300'000 fois et provoque une augmentation massive de la formation de thrombine. Les inhibiteurs sélectifs du FXa peuvent stopper cette augmentation massive.
Pharmacodynamique
Les informations ci-dessous se basent sur des données qui ont été recueillies chez les adultes.
Une inhibition dose-dépendante de l'activité du FXa a été observée chez l'homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban et lié à la concentration plasmatique de rivaroxaban (r = 0,98) lorsque la Néoplastine® est utilisée comme réactif. Des résultats différents peuvent être observés avec d'autres réactifs. Le résultat du TP doit être exprimé en secondes, car l'INR (International Normalized Ratio) est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants. Les percentiles 5/95 du TP (Néoplastine®) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (Cmax) sont compris entre 13 et 25 secondes pour le rivaroxaban 10 mg, entre 16 et 33 secondes pour le rivaroxaban 15 mg et entre 14 et 40 secondes pour le rivaroxaban 20 mg.
Chez les patients 'présentant une altération de la fonction rénale modérée traités par 15 mg une fois par jour, les percentiles 5/95 sont compris entre 10 et 50 secondes.
Au cours d'une étude pharmacologique portant sur la suppression de l'effet du rivaroxaban, l'effet d'une dose unique (50 UI/kg) de deux PCC différents (PCC à 3 facteurs [facteurs II, IX et X], PCC à 4 facteurs [facteurs II, VII, IX et X]) a été évalué chez des volontaires sains. Le concentré PCC à 3 facteurs a diminué le TP (Néoplastine®) moyen d'environ 1 seconde en 30 minutes, par comparaison avec une diminution de 3,5 secondes avec le PCC à 4 facteurs. En revanche, le PCC à 3 facteurs a développé un effet plus intense et plus rapide que le PCC à 4 facteurs sur l'effet inverse de la génération endogène de thrombine.
Les tests chromogènes anti-facteur Xa destinés au dépistage des héparines sont influencés par le rivaroxaban. Des tests chromogènes anti-facteur-Xa avec des normes d'étalonnage spécifiques au rivaroxaban et des contrôles sont disponibles dans le commerce. Ils sont recommandés pour le dépistage sensible de l'effet pharmacodynamique du rivaroxaban. Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest® sont également allongées de manière dose-dépendante. Ces tests ne sont toutefois pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
Une surveillance des paramètres de coagulation n'est pas nécessaire pendant le traitement par le rivaroxaban
Chez les patients à risque et lors du passage d'anticoagulants au rivaroxaban, on peut utiliser le dosage de l'activité anti-facteur Xa et le TP pour tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
Population pédiatrique
Le TP (Néoplastine®), le temps de céphaline activé (TCA) et le test anti-facteur Xa (avec un test quantitatif calibré) mettent en évidence une bonne corrélation avec les concentrations plasmatiques chez les enfants. La corrélation entre l'anti-facteur Xa et les concentrations plasmatiques de rivaroxaban est linéaire avec un coefficient de corrélation de pratiquement 1. Des variations individuelles avec des valeurs de l'anti-facteur Xa plus élevées ou plus faibles par comparaison avec la concentration plasmatique de rivaroxaban, sont possibles. Une surveillance des paramètres de coagulation n'est pas nécessaire pendant le traitement par le rivaroxaban. Si ceci est cliniquement indiqué, les tests anti-facteur Xa peuvent être utilisés avec des normes d'étalonnage spécifiques au rivaroxaban pour quantifier la concentration plasmatique de rivaroxaban. Lorsqu'un test anti-facteur Xa est utilisé pour quantifier la concentration plasmatique de rivaroxaban chez les enfants, le seuil inférieur de détection doit être pris en compte.
Efficacité clinique
Traitement des thromboembolies veineuses (TEV)
Traitement des thromboembolies veineuses (TEV) après une anticoagulation parentérale initiale en guise de prophylaxie contre les TEV récidivantes. Dans le cadre de 6 études multicentriques, en ouvert, 727 enfants au total présentant une TEV aiguë confirmée ont été évalués. 528 d'entre eux ont été traités par le rivaroxaban. Une posologie de rivaroxaban adaptée au poids corporel chez les patients de 0 à < 18 ans a résulté en des expositions au rivaroxaban comparables à celles qui ont été obtenues dans le cadre de l'étude de phase III chez des adultes présentant une TVP (étude Einstein DVT) qui ont été traités par le rivaroxaban 20 mg 1x par jour.
L'étude Einstein junior de phase III était une étude multicentrique, en ouvert, randomisée et contrôlée contre traitement actif, effectuée chez des patients pédiatriques (âgés de 0 à < 18 ans) présentant une TEV aiguë confirmée. 276 enfants âgés de 12 à < 18 ans, 101 enfants âgés de 6 à < 12 ans, 69 enfants âgés de 2 à < 6 ans et 54 enfants âgés de < 2 ans ont été évalués.
Les événements TEV de référence ont été classés comme étant la TEV associée à un cathéter veineux central (TEV-CVC), la thrombose veineuse cérébrale et la thrombose du sinus veineux et autre TEV (incluant la TVP et l'EP, la TEV non associée à un cathéter veineux central). L'événement TEV de référence le plus fréquent chez les enfants âgés de 12 à < 18 ans était la TEV non associée à un cathéter veineux central avec 211 événements (76,4 %). Chez les enfants âgés respectivement de 6 à < 12 ans et de 2 à < 6 ans, la thrombose veineuse cérébrale et la thrombose du sinus veineux étaient les événements les plus fréquents avec respectivement 48 (47,5 %) et 35 (50,7 %) événements, et chez les enfants âgés de < 2 ans, la TEV-CVC était l'événement le plus fréquent avec 37 (68,5 %) événements.
Chez 438 enfants (87,6 %), la TEV était provoquée par des facteurs de risque persistants et/ou transitoires. Chez 56 enfants (11,2 %), la TEV n'était pas provoquée.
Le traitement initial pendant au moins 5 jours a été effectué à des doses thérapeutiques d'héparine non fractionnée (HNF), d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou de fondaparinux. Les patients ont ensuite été randomisés (rapport 2:1) et ont reçu soit des doses de rivaroxaban adaptées au poids corporel ou le traitement comparateur, à savoir l'héparine ou un antagoniste de la vitamine K, pendant 3 mois ou 1 mois chez les enfants < 2 ans présentant une TEV-CVC. Si ceci était cliniquement réalisable, les examens d'imagerie à visée diagnostique qui avaient été effectués au début de l'étude (inclusion) ont été répétés à la fin de cette phase thérapeutique. Sur la base de l'évaluation clinique du médecin investigateur, il pouvait être ensuite mis fin au traitement ou le traitement pouvait être poursuivi pendant 3 mois supplémentaires jusqu'à une durée totale de 12 mois (chez les enfants < 2 ans présentant une TEV-CVC, prolongation du traitement de 1 mois jusqu'à une durée maximale de 3 mois).
Le critère primaire d'efficacité était la survenue d'une TEV symptomatique récidivante. Le critère primaire de sécurité était la survenue d'hémorragies sévères et non sévères cliniquement significatives.
Le critère primaire d'efficacité (TEV symptomatique récidivante) était survenu sous rivaroxaban numériquement plus rarement que sous traitement comparateur (hazard ratio 0,40 [IC à 95 % 0,11 – 1,41]). Le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères et non sévères cliniquement significatives) était survenu sous rivaroxaban numériquement plus fréquemment que sous traitement comparateur (HR 1,58 [IC à 95 % 0,51 – 6,27]).
Le bénéfice clinique prédéfini (critère primaire d'efficacité et hémorragies sévères) a été indiqué avec un hazard ratio de 0,30 (IC à 95 % = 0,08 – 0,93) en faveur du rivaroxaban. Une normalisation de la charge thrombotique observée à l'examen d'imagerie à visée diagnostique était plus fréquemment observée à la fin de la phase thérapeutique de 3 mois sous rivaroxaban avec un odds ratio de 1,73 (IC à 95 % 1,14 – 2,62) en faveur du rivaroxaban. Les résultats étaient globalement comparables dans les différentes catégories d'âge.
Tableau 4: résultats relatifs à l'efficacité et la sécurité issus de l'étude Einstein junior de phase III

* Totalité des enfants qui ont été randomisés.
Le profil d'efficacité et de sécurité du rivaroxaban était comparable dans la population TEV pédiatrique et dans la population TEV/EP adulte.
Thromboprophylaxie chez les enfants et les adolescents présentant une malformation cardiaque congénitale après une intervention de Fontan
L'efficacité et la sécurité de Xarelto utilisé pour la thromboprophylaxie chez des enfants et des adolescents présentant une malformation cardiaque congénitale ayant subi une intervention de Fontan ont été évaluées dans le cadre de l'étude UNIVERSE de phase III. L'étude UNIVERSE était une étude prospective, ouverte, contrôlée contre traitement actif, multicentrique, en deux groupes étudiant les propriétés pharmacocinétiques du rivaroxaban en administration unique et répétée (groupe A) et évaluant la sécurité et l'efficacité du rivaroxaban utilisé pour la thromboprophylaxie pendant une période de 12 mois en comparaison avec l'aspirine (groupe B) chez des enfants de 2 à 8 ans souffrant d'un cœur univentriculaire et ayant subi une intervention de Fontan. Les patients du groupe B (n = 98) ont été randomisés selon un rapport 2:1; ils ont reçu soit des doses de rivaroxaban adaptées au poids corporel (de façon à correspondre à une exposition comparable à celle de 10 mg de rivaroxaban une fois par jour chez l'adulte) soit de l'aspirine (environ 5 mg/kg). Les patients ayant un DFGe < 30 ml/min/1,73 m2 avaient été exclus de l'étude.
Le délai médian entre l'intervention de Fontan et la première administration de rivaroxaban était de 4 (intervalle: 2-61) jours dans le groupe A et 34 (intervalle: 2-124) jours dans le groupe B. En comparaison, le délai médian jusqu'à l'instauration de l'aspirine était de 24 (intervalle 2-117) jours.
La fréquence des événements thromboemboliques sous rivaroxaban était numériquement plus faible dans le groupe B (1 [1,6 %]) que dans le groupe AAS (3 [8,8 %]), voir Tableau 5.
Tableau 5: résultats relatifs à l'efficacité issus de l'étude UNIVERSE* de phase III

* Ensemble complet d'analyse
** Groupe A: à un bras, non randomisé
† Groupe B: randomisé selon un rapport 2:1 (Xarelto:aspirine)
‡ Schéma posologique: doses de rivaroxaban adaptées au poids corporel (de façon à correspondre à une exposition comparable à celle obtenue chez l'adulte avec 10 mg de rivaroxaban une fois par jour) ou aspirine (environ 5 mg/kg)
Le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères) était similaire pour le rivaroxaban et l'acide acétylsalicylique. Le Tableau 6 montre les résultats concernant la sécurité dans le cadre de l'étude UNIVERSE.
Tableau 6: résultats relatifs à la sécurité (événements hémorragiques) issus de l'étude UNIVERSE* de phase III

* Population de l'analyse de la sécurité sous traitement plus 2 jours
** Schéma posologique: doses de Xarelto adaptées au poids corporel ou aspirine (environ 5 mg/kg); randomisation selon un rapport 2:1 (Xarelto:aspirine).
† Définie comme une hémorragie cliniquement manifeste associée à une diminution de la teneur en hémoglobine de ≥2 g/dl, une transfusion de l'équivalent de ≥2 unités de concentré érythrocytaire ou de sang complet, hémorragie à un endroit critique ou à l'issue mortelle.
§ Définie comme une hémorragie cliniquement manifeste ne remplissant pas les critères d'une hémorragie sévère, mais qui était associée à une intervention médicale, à une consultation médicale non prévue, à l'arrêt transitoire du traitement, à un stress pour le patient ou une limitation des activités quotidiennes.

Pharmacocinétique

Absorption
Les informations ci-dessous se basent sur des données qui ont été recueillies chez les adultes.
Le rivaroxaban est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte au bout de 2 à 4 heures après administration orale.
Le rivaroxaban 10 mg est presque complètement résorbé par voie orale et la biodisponibilité orale du comprimé à 10 mg est élevée (80 à 100 %), indépendamment d'une prise à jeun ou après un repas. La prise de nourriture n'influence pas l'AUC ou la Cmax du rivaroxaban administré à la dose de 10 mg. La résorption est saturable.
À une dose de 20 mg, la biodisponibilité sans prise de nourriture n'est que de 66 %. Lors de la prise des comprimés à 20 mg avec un repas, la résorption est complète. Xarelto 15 mg et 20 mg doivent donc être pris pendant les repas (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Les comprimés de Xarelto à 10 mg, 15 mg et 20 mg ont montré une linéarité de la dose lors d'une prise avec un repas.
Pour la suspension buvable, une bioéquivalence a pu être mise en évidence avec le comprimé de Xarelto 10 mg pris sans repas et une bioéquivalence avec le comprimé de Xarelto de 20 mg pris avec un repas.
La variabilité interindividuelle (CV %) des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban de près de 30 % à 40 %, une fois l'état d'équilibre atteint (4 à 5 jours), est considérée comme modérée.
L'absorption du rivaroxaban varie en fonction du lieu de la libération du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. Lorsque le rivaroxaban est libéré par des granulés à l'extrémité proximale de l'intestin grêle, une AUC réduite de 29 % et une Cmax réduite de 56 % par rapport aux comprimés pris par voie orale ont été constatées. L'exposition au principe actif a également été réduite lorsque la libération s'est faite à l'extrémité distale de l'intestin grêle ou au niveau de la partie ascendante du côlon. C'est pourquoi l'administration de rivaroxaban par sonde gastrique dans un site distal par rapport à l'estomac doit être évitée, car cela résulte en une diminution de la résorption du principe actif et, par conséquent, en une réduction de l'exposition au principe actif.
La biodisponibilité (AUC et Cmax) de comprimés pelliculés broyés de 20 mg de rivaroxaban, pris par voie orale, était comparable à celle de comprimés broyés administrés par sonde gastrique. Grâce au profil pharmacocinétique proportionnel à la dose du rivaroxaban, ces résultats ont également pu être extrapolés à des doses plus faibles de rivaroxaban.
Population pédiatrique
Comme chez les adultes, le rivaroxaban est rapidement absorbé chez les patients pédiatriques. Aucune différence n'a été notée entre les comprimés pelliculés et la suspension buvable concernant la rapidité et l'intégralité de l'absorption. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques après administration intraveineuse chez les enfants, raison pour laquelle la biodisponibilité absolue n'est pas connue chez les enfants. À des doses croissantes (en mg/kg de poids corporel) de rivaroxaban, une diminution de la biodisponibilité relative a été observée.
Traitement des thromboembolies veineuses (TEV)
Sur la base des données qui ont été recueillies chez les adultes, les enfants ont reçu une dose de rivaroxaban adaptée au poids corporel sous forme de comprimés pelliculés ou de suspension buvable pendant ou peu de temps après la prise de nourriture et avec une quantité normale de liquide de façon à correspondre à une exposition comparable à celle de 20 mg de rivaroxaban une fois par jour chez l'adulte. Chez les enfants qui reçoivent Xarelto pour le traitement d'une thromboembolie veineuse et la prévention d'une TEV récidivante, la prise de la suspension buvable Xarelto ou des comprimés de Xarelto 15 mg ou 20 mg doit être effectuée en même temps que l'administration ou la prise de nourriture (voir rubrique «Posologie et mode d'administration»).
Thromboprophylaxie chez les enfants présentant une malformation cardiaque congénitale après une intervention de Fontan
Les enfants présentant une malformation cardiaque congénitale après une intervention de Fontan ont reçu pour la thromboprophylaxie des doses de rivaroxaban adaptées au poids corporel dans le cadre d'un schéma posologique comportant une administration quotidienne deux fois par jour avec ou sans prise de nourriture de façon à correspondre à une exposition comparable à celle de 10 mg de Xarelto une fois par jour chez l'adulte.
Distribution
Le niveau de liaison aux protéines plasmatiques chez l'homme adulte est élevé, environ 92 % à 95 %, la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine. Le volume de distribution est modéré: le Vss est d'environ 50 l.
Population pédiatrique
Des données in vitro ne révèlent aucune différence pertinente concernant la liaison du rivaroxaban aux protéines plasmatiques entre les enfants dans l'ensemble des différentes catégories d'âge ou en comparaison avec les adultes.
Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique après administration intraveineuse chez les enfants. Le volume de distribution apparent (Vss) du rivaroxaban après administration orale estimée au moyen d'un modèle PK de population pour les enfants (âgés de 0 à < 18 ans) est dépendant du poids corporel et suit une relation allométrique avec une valeur moyenne de 113 l pour une personne ayant un poids corporel de 82,8 kg.
Métabolisme
Les informations ci-dessous se basent sur des données in vitro et sur des données qui ont été recueillies chez les adultes.
Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n'étant présent dans la circulation. Le rivaroxaban subit une dégradation par voie métabolique (2/3 de la dose administrée environ) et également par élimination directe sous forme inchangée (1/3 environ). La métabolisation du rivaroxaban se déroule via le CYP3A4, le CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l'hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. Avec une clairance systémique de l'ordre de 10 l/h, le rivaroxaban est un principe actif caractérisé par une faible clairance. Le rivaroxaban a été éliminé du plasma avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez des sujets jeunes, chez les sujets âgés avec une demi-vie terminale de 11 à 13 heures.
Population pédiatrique
Il n'existe aucune donnée sur la métabolisation du rivaroxaban chez les enfants. Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique après administration intraveineuse chez les enfants. La clairance du rivaroxaban après administration orale à des enfants présentant une TEV estimée au moyen d'un modèle PK de population pour les enfants (âgés de 0 à < 18 ans) est dépendante du poids corporel et suit une relation allométrique avec une valeur moyenne de 8 l/h pour une personne ayant un poids corporel de 82,8 kg. La moyenne géométrique pour la demi-vie estimée au moyen d'un modèle PK de population chez les enfants présentant une TEV (âgés de 0 à < 18 ans) diminue plus l'âge décroît (adolescents: 4,2 heures, enfants âgés de 2 à 12 ans: environ 3 heures, enfants âgés de 0,5 à < 2 ans: 1,9 heure et enfant de moins de 0,5 année: 1,6 heure).
Élimination
L'excrétion du rivaroxaban et de ses métabolites s'effectue à la fois par voie rénale et par voie entérale. Le rivaroxaban est éliminé (environ 1/3) sous forme inchangée par sécrétion active par les urines. D'après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Il n'existe pas de données concernant les enfants présentant des troubles de la fonction hépatique.
Chez les adultes présentant une altération de la fonction hépatique légère (Child Pugh A), les modifications des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban observées étaient mineures (multiplication par 1,2 de l'AUC du rivaroxaban) et aucune différence significative n'a été constatée par rapport aux volontaires sains en ce qui concerne la pharmacodynamique.
Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique modérée (Child Pugh B), l'AUC moyenne du rivaroxaban a été multipliée significativement par 2,3 par rapport aux volontaires sains et l'inhibition totale de l'activité du facteur Xa a été augmentée d'un facteur 2,6; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1).
Troubles de la fonction rénale
Une analyse réalisée chez les enfants n'a mis en évidence aucune incidence de la fonction rénale sur la clairance du rivaroxaban. Ceci est probablement dû au fait que la majorité des patients inclus dans les études pédiatriques avaient une fonction rénale normale.
Chez les adultes, il a été observé un lien inverse entre l'augmentation de l'exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d'altération de la fonction rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) ou sévère (ClCr < 30 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4, 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été encore plus marquées. En cas d'altération de la fonction rénale légère, modérée ou sévère, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d'un facteur 1,5, 1,9 et 2,0; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3, 2,2 et 2,4).
Sexe
Chez les adultes, aucune différence cliniquement pertinente n'a été notée entre les hommes et les femmes quant aux caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Une analyse exploratoire n'a révélé aucune différence pertinente entre les enfants de sexe masculin et les enfants de sexe féminin présentant une TEV quant à l'exposition.
Poids corporel
Chez les enfants, la posologie du rivaroxaban dépend du poids corporel. Une analyse exploratoire chez les enfants présentant une TEV n'a révélé aucune incidence pertinente d'une insuffisance pondérale ou d'un surpoids sur l'exposition.
Différences interethniques
Chez les adultes, aucune différence interethnique cliniquement pertinente n'a été relevée en ce qui concerne les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du rivaroxaban.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration unique, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité, la toxicité pour la reproduction et la phototoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Chez des rats juvéniles, traités par le rivaroxaban à partir du 10e jour de vie pendant une durée maximale de 3 mois, des signes d'augmentation des effets pharmacodynamiques ont été observés. Aucun indice de toxicité spécifique à un organe n'a été constaté.
Pharmacologie de sécurité
Dans des études portant sur la pharmacologie de sécurité, le rivaroxaban n'a montré aucun effet délétère sur le système cardiovasculaire et respiratoire, le système nerveux central ainsi que sur la fonction rénale et gastro-intestinale (doses allant jusqu'à 30 mg/kg, 38 fois la concentration plasmatique thérapeutique). Des études cardiovasculaires menées in vitro et in vivo n'ont fourni aucun indice d'un potentiel arythmogène du rivaroxaban.
Génotoxicité
Des études de génotoxicité (test d'Ames, test de cytogénétique in vitro et test du micronoyau chez la souris) n'ont montré aucun résultat négatif.
Carcinogénicité
Des études portant sur la carcinogénicité menées chez des souris et des rats pendant deux ans à une posologie maximale de 60 mg/kg/jour de rivaroxaban n'ont fourni aucun indice d'un potentiel carcinogène.
Toxicité sur la reproduction
Des essais sur la toxicité de reproduction menés chez des rats à une dose allant jusqu'à 200 mg/kg de rivaroxaban (33 à 50 fois la concentration plasmatique thérapeutique) n'ont eu aucun effet sur la fertilité masculine et féminine. Des études sur la toxicité de développement ont montré chez le rat à partir d'une dose de 10 mg/kg (4 fois la concentration plasmatique thérapeutique) et chez le lapin à partir d'une dose de 2,5 mg/kg (3 fois la concentration plasmatique thérapeutique) une toxicité embryonnaire ainsi que des effets sur le placenta attribués essentiellement à une augmentation de la tendance hémorragique. Des indices d'un effet tératogène primaire n'ont pas été constatés.
Autres données
Un test de phototoxicité in vitro (test 3T3) n'a révélé aucun risque pour l'utilisation thérapeutique prévue du rivaroxaban.

Remarques particulières

Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» ou «à utiliser jusqu'à» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver Xarelto junior dans son emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver hors de portée des enfants.
Manipulation
Remarques concernant la manipulation de Xarelto junior (consulter impérativement les instructions d'utilisation jointes!)
Avant l'administration, de l'eau doit être ajoutée aux granulés et une suspension homogène doit être reconstituée en agitant le flacon pendant 60 secondes. Le flacon doit être secoué pendant 10 secondes avant chaque administration. La suspension prête à l'emploi contient 1 mg de rivaroxaban pour 1 ml.
Un mode d'emploi détaillé pour la reconstitution de la suspension prête à l'emploi et l'utilisation de la seringue doseuse de Xarelto junior (instructions d'utilisation) est joint à ce médicament. Les parents et/ou les aidants doivent être avisés de lire attentivement l'information destinée aux patients et les instructions d'utilisation de Xarelto junior.
La dose individuelle spécifique au poids (en ml) et la fréquence d'administration doivent être notées par le médecin prescripteur ou le pharmacien sur l'emballage conformément à la prescription médicale.

Numéro d’autorisation

67701 (Swissmedic) – Granulés pour suspension buvable.

Présentation

Granulés pour suspension buvable
Emballage contenant un flacon en verre de 2,625 g de granulés (contenant 51,7 mg de rivaroxaban), une seringue à eau de 50 ml, deux seringues bleues de 1 ml, deux seringues doseuses bleues de 2,5 ml, deux seringues doseuses bleues de 5 ml et un adaptateur.
Emballage contenant un flacon en verre de 5,25 g de granulés (contenant 103,4 mg de rivaroxaban), une seringue à eau de 100 ml, deux seringues bleues de 5 ml, deux seringues bleues de 10 ml et un adaptateur.

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zurich.

Mise à jour de l’information

Décembre 2023.