Propriétés/Effets

Code ATC
B01AF01
Mécanisme d'action
Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale. L'activation du facteur X en facteur Xa (FXa) via les voies intrinsèques et extrinsèques, joue un rôle central dans la cascade de coagulation sanguine. La prothrombine FXa est transformée en thrombine par le complexe prothrombinase, ce qui entraîne finalement la formation d'un bouchon de fibrine et l'activation plaquettaire par la thrombine. Une molécule FXa peut générer plus de 1000 molécules de thrombine via la cascade de coagulation sanguine. De plus, le taux de réaction du FXa lié à la prothrombinase par rapport au FXa libre augmente de 300'000 fois et provoque une augmentation massive de la formation de thrombine. Les inhibiteurs sélectifs du FXa peuvent stopper cette augmentation massive.
Pharmacodynamique
Les informations ci-dessous se basent sur des données qui ont été recueillies chez les adultes.
Une inhibition dose-dépendante de l'activité du FXa a été observée chez l'homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban et lié à la concentration plasmatique de rivaroxaban (r = 0,98) lorsque la Néoplastine® est utilisée comme réactif. Des résultats différents peuvent être observés avec d'autres réactifs. Le résultat du TP doit être exprimé en secondes, car l'INR (International Normalized Ratio) est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants. Les percentiles 5/95 du TP (Néoplastine®) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (Cmax) sont compris entre 13 et 25 secondes pour le rivaroxaban 10 mg, entre 16 et 33 secondes pour le rivaroxaban 15 mg et entre 14 et 40 secondes pour le rivaroxaban 20 mg.
Chez les patients 'présentant une altération de la fonction rénale modérée traités par 15 mg une fois par jour, les percentiles 5/95 sont compris entre 10 et 50 secondes.
Au cours d'une étude pharmacologique portant sur la suppression de l'effet du rivaroxaban, l'effet d'une dose unique (50 UI/kg) de deux PCC différents (PCC à 3 facteurs [facteurs II, IX et X], PCC à 4 facteurs [facteurs II, VII, IX et X]) a été évalué chez des volontaires sains. Le concentré PCC à 3 facteurs a diminué le TP (Néoplastine®) moyen d'environ 1 seconde en 30 minutes, par comparaison avec une diminution de 3,5 secondes avec le PCC à 4 facteurs. En revanche, le PCC à 3 facteurs a développé un effet plus intense et plus rapide que le PCC à 4 facteurs sur l'effet inverse de la génération endogène de thrombine.
Les tests chromogènes anti-facteur Xa destinés au dépistage des héparines sont influencés par le rivaroxaban. Des tests chromogènes anti-facteur-Xa avec des normes d'étalonnage spécifiques au rivaroxaban et des contrôles sont disponibles dans le commerce. Ils sont recommandés pour le dépistage sensible de l'effet pharmacodynamique du rivaroxaban. Les valeurs du temps de céphaline activé (TCA) et du HepTest® sont également allongées de manière dose-dépendante. Ces tests ne sont toutefois pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
Une surveillance des paramètres de coagulation n'est pas nécessaire pendant le traitement par le rivaroxaban
Chez les patients à risque et lors du passage d'anticoagulants au rivaroxaban, on peut utiliser le dosage de l'activité anti-facteur Xa et le TP pour tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
Population pédiatrique
Le TP (Néoplastine®), le temps de céphaline activé (TCA) et le test anti-facteur Xa (avec un test quantitatif calibré) mettent en évidence une bonne corrélation avec les concentrations plasmatiques chez les enfants. La corrélation entre l'anti-facteur Xa et les concentrations plasmatiques de rivaroxaban est linéaire avec un coefficient de corrélation de pratiquement 1. Des variations individuelles avec des valeurs de l'anti-facteur Xa plus élevées ou plus faibles par comparaison avec la concentration plasmatique de rivaroxaban, sont possibles. Une surveillance des paramètres de coagulation n'est pas nécessaire pendant le traitement par le rivaroxaban. Si ceci est cliniquement indiqué, les tests anti-facteur Xa peuvent être utilisés avec des normes d'étalonnage spécifiques au rivaroxaban pour quantifier la concentration plasmatique de rivaroxaban. Lorsqu'un test anti-facteur Xa est utilisé pour quantifier la concentration plasmatique de rivaroxaban chez les enfants, le seuil inférieur de détection doit être pris en compte.
Efficacité clinique
Traitement des thromboembolies veineuses (TEV)
Traitement des thromboembolies veineuses (TEV) après une anticoagulation parentérale initiale en guise de prophylaxie contre les TEV récidivantes. Dans le cadre de 6 études multicentriques, en ouvert, 727 enfants au total présentant une TEV aiguë confirmée ont été évalués. 528 d'entre eux ont été traités par le rivaroxaban. Une posologie de rivaroxaban adaptée au poids corporel chez les patients de 0 à < 18 ans a résulté en des expositions au rivaroxaban comparables à celles qui ont été obtenues dans le cadre de l'étude de phase III chez des adultes présentant une TVP (étude Einstein DVT) qui ont été traités par le rivaroxaban 20 mg 1x par jour.
L'étude Einstein junior de phase III était une étude multicentrique, en ouvert, randomisée et contrôlée contre traitement actif, effectuée chez des patients pédiatriques (âgés de 0 à < 18 ans) présentant une TEV aiguë confirmée. 276 enfants âgés de 12 à < 18 ans, 101 enfants âgés de 6 à < 12 ans, 69 enfants âgés de 2 à < 6 ans et 54 enfants âgés de < 2 ans ont été évalués.
Les événements TEV de référence ont été classés comme étant la TEV associée à un cathéter veineux central (TEV-CVC), la thrombose veineuse cérébrale et la thrombose du sinus veineux et autre TEV (incluant la TVP et l'EP, la TEV non associée à un cathéter veineux central). L'événement TEV de référence le plus fréquent chez les enfants âgés de 12 à < 18 ans était la TEV non associée à un cathéter veineux central avec 211 événements (76,4 %). Chez les enfants âgés respectivement de 6 à < 12 ans et de 2 à < 6 ans, la thrombose veineuse cérébrale et la thrombose du sinus veineux étaient les événements les plus fréquents avec respectivement 48 (47,5 %) et 35 (50,7 %) événements, et chez les enfants âgés de < 2 ans, la TEV-CVC était l'événement le plus fréquent avec 37 (68,5 %) événements.
Chez 438 enfants (87,6 %), la TEV était provoquée par des facteurs de risque persistants et/ou transitoires. Chez 56 enfants (11,2 %), la TEV n'était pas provoquée.
Le traitement initial pendant au moins 5 jours a été effectué à des doses thérapeutiques d'héparine non fractionnée (HNF), d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou de fondaparinux. Les patients ont ensuite été randomisés (rapport 2:1) et ont reçu soit des doses de rivaroxaban adaptées au poids corporel ou le traitement comparateur, à savoir l'héparine ou un antagoniste de la vitamine K, pendant 3 mois ou 1 mois chez les enfants < 2 ans présentant une TEV-CVC. Si ceci était cliniquement réalisable, les examens d'imagerie à visée diagnostique qui avaient été effectués au début de l'étude (inclusion) ont été répétés à la fin de cette phase thérapeutique. Sur la base de l'évaluation clinique du médecin investigateur, il pouvait être ensuite mis fin au traitement ou le traitement pouvait être poursuivi pendant 3 mois supplémentaires jusqu'à une durée totale de 12 mois (chez les enfants < 2 ans présentant une TEV-CVC, prolongation du traitement de 1 mois jusqu'à une durée maximale de 3 mois).
Le critère primaire d'efficacité était la survenue d'une TEV symptomatique récidivante. Le critère primaire de sécurité était la survenue d'hémorragies sévères et non sévères cliniquement significatives.
Le critère primaire d'efficacité (TEV symptomatique récidivante) était survenu sous rivaroxaban numériquement plus rarement que sous traitement comparateur (hazard ratio 0,40 [IC à 95 % 0,11 – 1,41]). Le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères et non sévères cliniquement significatives) était survenu sous rivaroxaban numériquement plus fréquemment que sous traitement comparateur (HR 1,58 [IC à 95 % 0,51 – 6,27]).
Le bénéfice clinique prédéfini (critère primaire d'efficacité et hémorragies sévères) a été indiqué avec un hazard ratio de 0,30 (IC à 95 % = 0,08 – 0,93) en faveur du rivaroxaban. Une normalisation de la charge thrombotique observée à l'examen d'imagerie à visée diagnostique était plus fréquemment observée à la fin de la phase thérapeutique de 3 mois sous rivaroxaban avec un odds ratio de 1,73 (IC à 95 % 1,14 – 2,62) en faveur du rivaroxaban. Les résultats étaient globalement comparables dans les différentes catégories d'âge.
Tableau 4: résultats relatifs à l'efficacité et la sécurité issus de l'étude Einstein junior de phase III

* Totalité des enfants qui ont été randomisés.
Le profil d'efficacité et de sécurité du rivaroxaban était comparable dans la population TEV pédiatrique et dans la population TEV/EP adulte.
Thromboprophylaxie chez les enfants et les adolescents présentant une malformation cardiaque congénitale après une intervention de Fontan
L'efficacité et la sécurité de Xarelto utilisé pour la thromboprophylaxie chez des enfants et des adolescents présentant une malformation cardiaque congénitale ayant subi une intervention de Fontan ont été évaluées dans le cadre de l'étude UNIVERSE de phase III. L'étude UNIVERSE était une étude prospective, ouverte, contrôlée contre traitement actif, multicentrique, en deux groupes étudiant les propriétés pharmacocinétiques du rivaroxaban en administration unique et répétée (groupe A) et évaluant la sécurité et l'efficacité du rivaroxaban utilisé pour la thromboprophylaxie pendant une période de 12 mois en comparaison avec l'aspirine (groupe B) chez des enfants de 2 à 8 ans souffrant d'un cœur univentriculaire et ayant subi une intervention de Fontan. Les patients du groupe B (n = 98) ont été randomisés selon un rapport 2:1; ils ont reçu soit des doses de rivaroxaban adaptées au poids corporel (de façon à correspondre à une exposition comparable à celle de 10 mg de rivaroxaban une fois par jour chez l'adulte) soit de l'aspirine (environ 5 mg/kg). Les patients ayant un DFGe < 30 ml/min/1,73 m2 avaient été exclus de l'étude.
Le délai médian entre l'intervention de Fontan et la première administration de rivaroxaban était de 4 (intervalle: 2-61) jours dans le groupe A et 34 (intervalle: 2-124) jours dans le groupe B. En comparaison, le délai médian jusqu'à l'instauration de l'aspirine était de 24 (intervalle 2-117) jours.
La fréquence des événements thromboemboliques sous rivaroxaban était numériquement plus faible dans le groupe B (1 [1,6 %]) que dans le groupe AAS (3 [8,8 %]), voir Tableau 5.
Tableau 5: résultats relatifs à l'efficacité issus de l'étude UNIVERSE* de phase III

* Ensemble complet d'analyse
** Groupe A: à un bras, non randomisé
† Groupe B: randomisé selon un rapport 2:1 (Xarelto:aspirine)
‡ Schéma posologique: doses de rivaroxaban adaptées au poids corporel (de façon à correspondre à une exposition comparable à celle obtenue chez l'adulte avec 10 mg de rivaroxaban une fois par jour) ou aspirine (environ 5 mg/kg)
Le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères) était similaire pour le rivaroxaban et l'acide acétylsalicylique. Le Tableau 6 montre les résultats concernant la sécurité dans le cadre de l'étude UNIVERSE.
Tableau 6: résultats relatifs à la sécurité (événements hémorragiques) issus de l'étude UNIVERSE* de phase III

* Population de l'analyse de la sécurité sous traitement plus 2 jours
** Schéma posologique: doses de Xarelto adaptées au poids corporel ou aspirine (environ 5 mg/kg); randomisation selon un rapport 2:1 (Xarelto:aspirine).
† Définie comme une hémorragie cliniquement manifeste associée à une diminution de la teneur en hémoglobine de ≥2 g/dl, une transfusion de l'équivalent de ≥2 unités de concentré érythrocytaire ou de sang complet, hémorragie à un endroit critique ou à l'issue mortelle.
§ Définie comme une hémorragie cliniquement manifeste ne remplissant pas les critères d'une hémorragie sévère, mais qui était associée à une intervention médicale, à une consultation médicale non prévue, à l'arrêt transitoire du traitement, à un stress pour le patient ou une limitation des activités quotidiennes.