CompositionPrincipes actifs
Trientine sous forme de tétrahydrochlorure de trientine.
Excipients
Noyau de comprimé
Mannitol (E 421), dioxyde de silice hautement dispersé, dibéhénate de glycérol.
Pelliculage du comprimé
Alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171), monocaprylocaprate de glycérol (type I), oxyde de fer jaune (E172), dodécylsulfate de sodium corresp. à 0,057 mg de sodium.
Indications/Possibilités d’emploiCuprior est indiqué dans le traitement de la maladie de Wilson chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 5 ans ou plus qui ne tolèrent pas le traitement par la D-pénicillamine.
Posologie/Mode d’emploiLe traitement ne doit être instauré que par des spécialistes expérimentés dans la prise en charge de la maladie de Wilson.
Posologie usuelle
La dose initiale doit généralement correspondre à la dose la plus faible dans la plage recommandée; elle doit ensuite être adaptée en fonction de la réponse clinique du patient (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
La dose recommandée est de 450 mg à 975 mg (3 à 6½ comprimés pelliculés) par jour, fractionnée en 2 à 4 prises.
Les doses recommandées de Cuprior sont exprimées en mg de trientine base (et non en mg du sel de tétrahydrochlorure de trientine).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sont limitées. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, la dose recommandée est la même que chez l’adulte (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sont limitées. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, la dose recommandée est la même que chez l’adulte. (Voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés
Il n’y a pas suffisamment d’informations cliniques disponibles sur Cuprior pour déterminer s’il existe des différences de réponse entre les sujets âgés et les patients plus jeunes. De manière générale, il convient de choisir la dose avec prudence en démarrant par la dose la plus basse de la plage posologique recommandée chez l’adulte afin de prendre en compte la fréquence supérieure de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, ainsi que les maladies concomitantes ou d’autres traitements médicamenteux.
Enfants et adolescents
La dose initiale chez les enfants et les adolescents est plus faible que chez les adultes et dépend de l’âge et du poids corporel.
Enfants âgés de 5 ans et plus
La dose est généralement de 225 mg à 600 mg par jour (1½ à 4 comprimés pelliculés) fractionnée en 2 à 4 prises.
Enfants âgés de moins de 5 ans
La sécurité et l’efficacité de la trientine chez les enfants âgés de moins de 5 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
La forme pharmaceutique n’est pas adaptée à l’administration chez les enfants de moins de 5 ans.
Patients présentant principalement des symptômes hépatiques
Chez les patients présentant principalement des symptômes hépatiques, la dose recommandée est la même que chez l’adulte. Il est conseillé, toutefois, que ces patients fassent l’objet d’un suivi toutes les deux à trois semaines après le début du traitement par Cuprior.
Patients présentant principalement des symptômes neurologiques
Les recommandations de dose sont les mêmes que chez l’adulte. Toutefois, toute augmentation de la dose doit être effectuée lentement et avec précaution, et être adaptée à la réponse clinique du patient, comme l’aggravation des tremblements, car certains patients peuvent présenter une détérioration neurologique au début du traitement (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Il est également conseillé que les patients présentant des symptômes neurologiques fassent l’objet d’un suivi toutes les deux à trois semaines après le début du traitement par Cuprior et jusqu’à ce que la dose cible soit atteinte.
Mode d’administration
Par voie orale.
Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec de l’eau. Les comprimés pelliculés sécables peuvent être divisés en deux moitiés égales, si nécessaire, pour obtenir une dose plus précise ou faciliter l’administration.
Il est important de prendre Cuprior à jeun, au moins une heure avant ou deux heures après les repas et à intervalle d’au moins une heure avec d’autres médicaments, des aliments ou du lait (voir la rubrique «Interactions»).
Contre-indicationsHypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
Mises en garde et précautionsLa prudence est recommandée en cas de relais d’une autre formulation de trientine, car il existe différents sels de trientine qui peuvent avoir une teneur en trientine base différente et une biodisponibilité différente. Un ajustement de la dose peut être nécessaire (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Le patient doit faire l’objet d’un contrôle approprié.
La trientine est un agent chélateur qui diminue manifestement les taux de fer sérique. Une supplémentation en fer peut être nécessaire dans certains cas. Toute administration concomitante de fer par voie orale doit se faire à distance de celle de la trientine (voir la rubrique «Interactions»).
L’association de trientine et de zinc n’est pas recommandée. Il n’existe que des données limitées sur une administration concomitante, et aucune recommandation posologique spécifique ne peut être faite.
Chez des patients qui étaient traités antérieurement par la D-pénicillamine, des réactions lupoïdes ont été rapportées lors de traitements ultérieurs par la trientine; il n’est toutefois pas possible de déterminer s’il existe une relation causale avec la trientine.
Bien qu’il n’existe pas de données indiquant que les antiacides à base de calcium ou de magnésium modifient l’efficacité de la trientine, il est recommandé de séparer leur administration (voir la rubrique «Interactions»).
Surveillance
Les patients traités par Cuprior doivent faire l’objet d’un suivi médical régulier sur la base de toutes les données cliniques disponibles et être surveillés pour un contrôle adéquat des symptômes cliniques et de la cuprémie afin d’optimiser la dose. Le suivi doit être effectué au moins deux fois par an. Une surveillance plus fréquente est conseillée pendant la phase initiale du traitement et pendant les phases de progression de la maladie ou lorsque des ajustements posologiques sont décidés par le médecin (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
L’objectif du traitement d’entretien est de maintenir le taux de cuivre libre sérique (aussi appelé fraction non céruloplasminique du cuivre plasmatique) et l’excrétion urinaire de cuivre dans les limites acceptables.
Un indice fiable pour la surveillance du traitement est la détermination du taux de cuivre libre sérique, qui est calculé comme la différence entre les taux de cuivre total et de cuivre lié à la céruloplasmine (le taux normal de cuivre libre sérique est généralement de 100 à 150 microgrammes/L).
L’excrétion urinaire du cuivre peut également être mesurée pendant le traitement. Puisque le traitement chélateur entraîne une augmentation du taux de cuivre urinaire, il est possible que cette cuprurie ne reflète pas exactement la surcharge en cuivre dans l’organisme, mais elle peut être une mesure utile de l’observance du traitement.
L’utilisation de valeurs de paramètres cibles appropriées pour le cuivre est décrite dans les recommandations de pratique clinique relatives à la maladie de Wilson.
Comme pour tous les agents anti-cuivre, un excès de ce traitement entraîne un risque de carence en cuivre particulièrement nocif pour les enfants et les femmes enceintes (voir la rubrique «Grossesse/Allaitement»), car le cuivre est nécessaire pour garantir une croissance saine et un développement mental satisfaisants. Par conséquent, il convient de surveiller les manifestations de surdosage.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique traités par la trientine, le contrôle médical adéquat des symptômes et de la cuprémie doit être effectué régulièrement. Une surveillance étroite de la fonction rénale et/ou hépatique est également recommandée chez ces patients (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
Une aggravation des symptômes neurologiques peut survenir au début du traitement chélateur en raison d’un excès de cuivre sérique libre pendant la réponse initiale au traitement. Il est possible que cet effet soit plus évident chez les patients présentant des symptômes neurologiques pré-existants. Il est recommandé de surveiller étroitement les patients pour déceler de tels signes et symptômes et d’envisager un ajustement minutieux pour atteindre la dose thérapeutique recommandée et de réduire la dose au besoin.
Des ajustements posologiques de la dose de trientine doivent être envisagés en cas de signes d’efficacité réduite tels qu’une augmentation (persistante) du taux des enzymes hépatiques et une aggravation des tremblements. Lorsque les doses de trientine sont ajustées, il convient de le faire très progressivement. La dose de trientine peut également être réduite en cas d’effets indésirables de la trientine, tels que des troubles gastro-intestinaux et des changements hématologiques. Les doses de trientine doivent être réduites à une dose mieux tolérée et peuvent être augmentées de nouveau, une fois que les effets indésirables ont été résolus.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsAucune étude d’interaction n’a été réalisée.
Autres interactions
Nourriture
La trientine est faiblement absorbée après administration orale et les aliments diminuent encore cette absorption. Des études spécifiques sur l’interaction de la trientine avec les aliments chez des individus sains ont été réalisées, indiquant une réduction du degré d’absorption de la trientine allant jusqu’à 45 %. L’exposition systémique est le point critique du principal mécanisme d’action de la trientine, la chélation du cuivre (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). Par conséquent, il est recommandé de prendre la trientine au moins une heure avant ou deux heures après les repas et à un intervalle d’au moins une heure avec tout autre médicament, aliment ou lait pour permettre une absorption maximale et diminuer le risque de formation de complexes par liaison du médicament aux métaux présents dans l’appareil digestif (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
Influence d’autres substances sur Cuprior
Zinc
Les données sont insuffisantes concernant l’utilisation concomitante du zinc et de la trientine. L’association de trientine et de zinc n’est pas recommandée car l’interaction du zinc avec la trientine est probable, réduisant l’effet des deux substances actives.
Autres agents anti-cuivre
Aucune étude d’interaction n’a été effectuée sur l’administration concomitante de trientine et de D-pénicillamine.
Autres produits
Il a été démontré que la trientine diminue le taux de fer sérique. Par conséquent, une supplémentation en fer peut être nécessaire dans certains cas. L’administration concomitante de fer ou d’autres métaux lourds par voie orale doit se faire à distance de celle de la trientine pour éviter la formation de complexes (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Bien qu’il n’existe pas de données indiquant que les antiacides à base de calcium ou de magnésium modifient l’efficacité de la trientine, il est recommandé de séparer leur administration (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Grossesse, AllaitementGrossesse
Il n’existe que des données limitées sur l’utilisation de la trientine chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, qui était probablement due à la carence en cuivre induite par la trientine (voir la rubrique «Données précliniques»).
La trientine ne doit être utilisée pendant la grossesse qu’après une évaluation attentive chez chaque patiente du rapport bénéfice-risque du traitement. Les facteurs dont il convient de tenir compte comprennent les risques connus associés à la maladie de Wilson non traitée ou sous-traitée, les risques associés au stade de la maladie, les risques des alternatives thérapeutiques disponibles et les effets possibles de la trientine (voir la rubrique «Données précliniques»).
Si le traitement à la trientine doit être poursuivi à la suite d’une analyse du rapport bénéfice-risque, il faut envisager de réduire la dose de trientine à la dose efficace la plus faible et de surveiller le respect du schéma thérapeutique.
La grossesse doit être étroitement surveillée afin de détecter toute anomalie fœtale éventuelle et de suivre la cuprémie de la mère tout au long de la grossesse. La dose de trientine utilisée doit être ajustée afin de maintenir le taux de cuivre sérique dans des limites normales. Le cuivre étant nécessaire pour permettre la croissance et le développement mental, des ajustements posologiques peuvent être requis pour éviter une carence en cuivre chez le fœtus. Une surveillance étroite de la patiente est essentielle (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Chez les nourrissons dont la mère est traitée par la trientine, la cuprémie et les taux de céruloplasmine doivent être surveillés le cas échéant.
Allaitement
Il n’existe que des données cliniques limitées suggérant que la trientine n’est pas excrétée dans le lait maternel. Toutefois, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Une décision doit donc être prise, soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec la trientine en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
L’effet de la trientine sur la fertilité humaine n’est pas connu.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLa trientine n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Une prudence particulière lors de la conduite de véhicules et l’opération de machines est conseillée aux patients souffrant de vertige durant leur traitement par Cuprior (voir la rubrique «Effets indésirables»).
Effets indésirablesDes nausées peuvent survenir fréquemment au début du traitement et parfois des éruptions cutanées. Des cas de duodénite et de colite sévère ont été rapportés. Une détérioration neurologique peut survenir au début du traitement.
La fréquence des effets indésirables est présentée conformément à la classification des systèmes d’organes MedDRA (SOC et niveau de terme préféré). Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100 à < 1/10); occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100); rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: anémie, anémie aplasique, anémie sidéroblastique
Affections du système nerveux
Occasionnels: dystonie, tremblements
Fréquence inconnue: dysarthrie, rigidité musculaire, détérioration des symptômes neurologiques
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: syndrome lupoïde, lupus néphrétique
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées
Fréquence inconnue: colite ulcéreuse, duodénite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: éruptions cutanées
Description de certains effets indésirables
Des cas de détérioration neurologique ont été rapportés au début du traitement chez des patients atteints de la maladie de Wilson traités par des chélateurs du cuivre tels que la trientine, avec des symptômes de dystonie, de rigidité, de tremblements et de dysarthrie, par exemple (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
Enfants et adolescents
Les essais cliniques menés avec la trientine auprès d’un nombre limité d’enfants âgés de 5 à 17 ans au début du traitement indiquent que la fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les enfants devraient être les mêmes que chez les adultes.
Effets indésirables après autorisation
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSignes et symptômes
Des cas de surdosage de trientine ont été rapportés. Lors de surdosages allant jusqu’à 20 g de trientine base, aucun effet indésirable n’a été observé. Un cas de surdosage important de 40 g de trientine base a entraîné des sensations vertigineuses et des vomissements spontanément résolutifs, sans séquelles cliniques ni anomalies biochimiques significatives.
Un traitement excessif chronique peut entraîner une carence en cuivre et une anémie sidéroblastique réversible. Le surtraitement et l’élimination excessive du cuivre peuvent être surveillés à l’aide des valeurs de la cuprurie et du taux de cuivre non lié à la céruloplasmine. Une surveillance étroite s’impose pour optimiser la dose ou adapter le traitement si nécessaire (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Traitement
En cas de surdosage, il convient de surveiller le patient, de procéder à une analyse biochimique appropriée et de lui administrer un traitement symptomatique. Il n’existe pas d’antidote.
Propriétés/EffetsCode ATC
A16AX12
Mécanisme d’action
La trientine est un agent chélateur sélectif du cuivre dont le principal mécanisme d’action est d’éliminer de l’organisme le cuivre absorbé en formant un complexe stable qui est ensuite éliminé par excrétion rénale.
Pharmacodynamique
La trientine est un chélateur à structure polyaminée. Le cuivre est chélaté par formation d’un complexe stable avec les quatre atomes d’azote constitutifs dans un cycle plan. Ainsi, l’action pharmacodynamique de la trientine dépend de sa propriété chimique de chélation du cuivre et non de son interaction avec les récepteurs, les systèmes enzymatiques ou tout autre système biologique qui pourrait différer selon les espèces. La trientine pourrait également chélater le cuivre dans le tractus intestinal et ainsi inhiber son absorption.
Efficacité clinique
Données manquantes.
PharmacocinétiqueAbsorption
Après administration orale, l’absorption de la trientine est faible et variable chez les patients atteints de la maladie de Wilson. Le profil pharmacocinétique de Cuprior a été évalué après administration d’une dose orale unique de 450 mg, 600 mg et 750 mg de trientine chez des hommes et femmes volontaires sains. Les concentrations plasmatiques de trientine ont augmenté rapidement après l’administration, la concentration maximale médiane étant atteinte après 1,25 à 2 heures. La concentration plasmatique de trientine diminuait ensuite de façon multiphasique, d’abord rapidement, avec ensuite une phase d’élimination plus lente. Les profils pharmacocinétiques globaux étaient comparables chez les hommes et les femmes, bien que les concentrations de trientine aient été plus élevées chez les hommes.
Distribution
La trientine est faiblement liée aux protéines plasmatiques humaines et est largement distribuée dans les tissus avec des concentrations relativement élevées mesurées dans le foie, le cœur et les reins chez le rat.
Métabolisme
La trientine est acétylée en deux métabolites majeurs, la N(1)-acétyl-triéthylènetétramine (MAT) et la N(1),N(10)-diacétyl-triéthylènetétramine (DAT). Le rôle de la MAT et de la DAT dans l’effet global de Cuprior sur le taux de cuivre reste à déterminer chez les patients atteints de la maladie de Wilson.
La trientine est métabolisée par acétylation via la spermidine/spermine N-acétyltransférase et non via la N-acétyltransférase 2.
Élimination
Après absorption, la trientine et ses métabolites sont rapidement excrétés dans les urines, soit liés au cuivre soit non liés. La fraction de la trientine administrée par voie orale non absorbée est liée au cuivre intestinal et éliminée par excrétion fécale.
La demi-vie d’élimination de la trientine est d’environ 4 heures (t1/2 moyen de 3,8 ± 1,3 heures mesurés à l’état stationnaire chez les patients atteints de la maladie de Wilson et de 4,4 ± 4,7 heures mesurés après une dose unique chez les volontaires sains). Les demi-vies d’élimination des deux métabolites étaient de 14,1 ± 3,7 heures pour la MAT et de 8,5 ± 3,0 heures pour la DAT après l’administration d’une dose unique de trientine chez les volontaires sains.
Linéarité/non-linéarité
Chez l’être humain, l’exposition plasmatique présente une relation linéaire avec la dose de trientine administrée par voie orale.
Cinétique pour certains groupes de patients
Données manquantes.
Données précliniquesLes données non cliniques issues d’une série d’études de pharmacologie de sécurité cardiovasculaire, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et toxicité pour le développement embryo-fœtal n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Les effets observés dans les études non cliniques sont, dans une large mesure, compatibles avec une carence en cuivre induite dans le plasma et le foie d’animaux présentant auparavant des taux de cuivre normaux et pouvaient donc être attribués à l’action pharmacologique de la trientine. Les principaux résultats toxicologiques associés à la trientine, qui ont généralement été observés chez toutes les espèces examinées, comprenaient entre autres une perte de poids ou un gain de poids plus faible, une altération des électrolytes urinaires, de faibles concentrations plasmatiques de cuivre et divers changements histopathologiques dans les poumons (principalement une pneumonite interstitielle). Tous les effets étaient réversibles, à l’exception des effets sur les poumons; toutefois, les doses auxquelles ces effets ont été observés sont beaucoup plus élevées que celles utilisées cliniquement. De plus, il y avait un certain doute quant à la relation avec la trientine, puisque les résultats pulmonaires ont également été observés chez la plupart des chiens témoins dans l’étude de 26 semaines. Chez le chien, on a observé une ataxie, des tremblements, une démarche anormale et une sous-activité après l’administration de doses très élevées de trientine. Certaines anomalies neurologiques fonctionnelles ont également été identifiées, en particulier chez les animaux gravement atteints, mais aucune lésion nerveuse associée n’a été observée. L’électrocardiographie n’a pas non plus été affectée.
Le SIDS (Screening Information Data Set) de l’OCDE relatif à la triéthylènetétramine (2002) a classé le profil génotoxique de la trientine comme faible priorité/peu préoccupant.
Mutagénicité
Certaines données positives sur la mutagénicité ont été obtenues dans les études in vitro, mais les études in vivo n’ont révélé aucune activité mutagène.
Carcinogénicité
Aucun essai de cancérogénicité à long terme chez l’animal n’a été réalisé à ce jour avec la trientine par voie orale, mais par voie cutanée, il n’y a pas eu d’augmentation du nombre de cancers par rapport à la situation de base. De plus, des données suggèrent que la trientine réduit les dommages à l’ADN endogène chez une souche de rat (Long-Evans-Cinnamon) considérée comme représentant un modèle approprié de la maladie de Wilson. Cela suggère une réduction du risque cancérogène pour les patients atteints de la maladie de Wilson à la suite d’un traitement à la trientine.
Toxicité sur la reproduction
Chez les femelles gravides, l’administration de doses élevées de trientine, associée à une réduction significative de la cuprémie, a révélé un effet précoce sur la survie embryonnaire et un poids fœtal légèrement plus faible. On n’a observé aucun signe de toxicité embryo-fœtale à des doses plus faibles, malgré les réductions de la cuprémie liées à la dose. Ces effets ont été observés uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme et ont peu de signification clinique.
Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible, mais la cyclicité œstrale n’a pas été affectée et les organes reproducteurs n’ont pas été identifiés comme organes cibles lors des études générales de toxicité en administration répétée.
Informations supplémentaires (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
La trientine est un irritant bien-connu qui affecte en particulier les muqueuses, les voies respiratoires supérieures et la peau, et provoque une sensibilisation cutanée chez les cobayes, les souris et l’homme (SIDS de l’OCDE relatif à la triéthylènetétramine, 2002).
Remarques particulièresIncompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Numéro d’autorisation67719 (Swissmedic)
PrésentationComprimés pelliculés à 150 mg:
Emballage à 72 comprimés pelliculés [B], sécables
Titulaire de l’autorisationCuratis AG, 4410 Liestal
Mise à jour de l’informationMédicament de comparaison étranger mars 2020
Sans modifications influant sur la sécurité par Swissmedic: septembre 2020
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