Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la lurbinectédine est linéaire à la plage de dose de 0,02 à 6,9 mg/m2. Après administration d’une dose de 3,2 mg/m2 de lurbinectédine en perfusion IV de 1 heure, les moyennes géométriques de la Cmax et de l’ASC∞ plasmatiques totales étaient de 107 μg/l et 551 μg*h/l, respectivement. Aucune accumulation de lurbinectédine dans le plasma n’est observée lors d’administrations répétées tous les 21 jours.
Absorption
Non pertinent.
Distribution
Le volume de distribution typique de la lurbinectédine à l’état d’équilibre est de 504 l. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 99%, à la fois à l’albumine et à l’alpha-1-glycoprotéine acide.
Métabolisme
Des études in vitro avec des microsomes et des supersomes hépatiques humains indiquent que le CYP3A4 est la principale enzyme du CYP responsable du métabolisme hépatique de la lurbinectédine.
Élimination
La demi-vie terminale de la lurbinectédine est de 51 heures. La clairance plasmatique totale de la lurbinectédine est de 11 l/h.
Excrétion
La principale voie d’excrétion radiomarquée de la lurbinectédine était les selles (89% de la dose). Le métabolite le plus abondant retrouvé dans les fèces représentait 1% de la dose et seules des traces de lurbinectédine inchangée ont été détectées dans les fèces (< 0,2% de la dose). L’excrétion dans les urines a été la voie la moins importante (6% de la dose), principalement sous forme de composé inchangé (1% de la dose) et d’un métabolite (jusqu’à 1% de la dose).
Cinétique pour certains groupes de patients
Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que le poids (plage: 39-154 kg), l’âge (plage: 18-85 ans) et le sexe n’ont pas d’influence cliniquement significative sur l’exposition systémique à la lurbinectédine.
Troubles de la fonction hépatique
Insuffisance hépatique légère
Après administration de lurbinectedine 3,2 mg/m2 à des patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (n = 9, bilirubine totale ≤ 1  × LSN et ASAT > 1 × LSN, ou bilirubine totale> 1 à ≤ 1,5 × LSN et ASAT = quelconque), aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans la pharmacocinétique de la lurbinectedine chez ces patients.
Insuffisance hépatique modérée
Une diminution (23 %) de l’ASC normalisée en fonction de la dose a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (n = 8, bilirubine totale > 1,5 à ≤ 3 × LSN et ASAT = quelconque) qui ont reçu une dose réduite de 50 % ZEPZELCA (quotient: 0,77, IC à 90 %: 0,47-1,28) par rapport aux patients présentant une insuffisance hépatique légère.
Insuffisance hépatique sévère
Une augmentation (16 %) de l’ASC normalisée en fonction de la dose a été observée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (n = 6, bilirubine totale > 3 × LSN) qui ont reçu une dose réduite de 50 % ZEPZELCA (quotient: 1,16, IC à 90 %: 0,67-2,00) par rapport aux patients atteints d’insuffisance hépatique légère.
Troubles de la fonction rénale
D’après les analyses pharmacocinétiques de population, aucune différence pharmacocinétique évidente n’a été observée chez 165 patients atteints de troubles de la fonction rénale légers [clairance de la créatinine (ClCr) de 60 à 89 ml/min], 73 patients atteints d’insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 59 ml/min) ayant reçu ZEPZELCA 3,2 mg/m2 tous les 21 jours, contre 166 patients ayant une fonction rénale normale. Les caractéristiques pharmacocinétiques de la lurbinectédine chez les patients ayant une ClCr < 30 ml/min ou chez les patients sous dialyse sont inconnues.