Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Des études de toxicité animale ont été réalisées avec la rilpivirine administrée par voie orale chez la souris, le rat, le lapin, le chien et le singe cynomolgus. Les organes et systèmes cibles de la toxicité étaient la corticosurrénale et la biosynthèse des stéroïdes y étant reliée (souris, rat, chien, singe cynomolgus), les organes reproducteurs (femelles chez la souris, mâles et femelles chez le chien), le foie (souris, rat, chien), la thyroïde et l'hypophyse (rat), le rein (souris, chien), le système hématopoïétique (souris, rat, chien) et le système de la coagulation (rat).
Carcinogénicité
Le potentiel carcinogène de la rilpivirine a été évalué chez la souris et le rat après administration orale par sonde sur une période allant jusqu'à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 20, 60 et 160 mg/kg ont été administrées aux souris et des doses quotidiennes de 40, 200, 500 et 1500 mg/kg ont été administrées aux rats. Une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires a été observée chez la souris et le rat. Une augmentation de l'incidence des adénomes et/ou des carcinomes folliculaires de la thyroïde a été notée chez le rat. L'administration de la rilpivirine n'a pas entraîné d'augmentation statistiquement significative de l'incidence d'autres néoplasies bénignes ou malignes chez la souris ou le rat. Les anomalies hépatocellulaires observées chez la souris et le rat sont considérées comme spécifiques aux rongeurs et reliées à l'induction d'enzymes hépatiques. Il n'existe pas de mécanisme comparable chez l'être humain. Ces tumeurs ne sont donc pas pertinentes pour l'être humain. Les anomalies folliculaires sont considérées comme spécifiques aux rats et reliées à une augmentation de la clairance de la thyroxine, elles n'ont donc aucune pertinence pour l'être humain. Aux doses les plus faibles testées, la disponibilité systémique (sur la base de l'AUC) de la rilpivirine correspondait respectivement à ≥17 fois (souris) et 2 fois (rat) la disponibilité chez l'être humain, à la dose maximale recommandée de 25 mg de rilpivirine une fois par jour chez les patients infectés par le VIH-1 ou à la dose de 600 mg ou 900 mg de rilpivirine en suspension injectable à libération prolongée.
La rilpivirine a obtenu des résultats négatifs au test d'Ames de mutation réverse sur bactéries in vitro, au test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains in vitro ainsi qu'au test de clastogénicité sur lymphome de souris in vitro en l'absence et en présence d'un système d'activation métabolique. La rilpivirine n'a pas induit d'aberrations chromosomiques lors du test du micronoyau in vivo après une administration orale chez la souris.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude menée chez le rat avec la rilpivirine à une dose orale allant jusqu'à 400 mg/kg/jour (dose toxique pour les mères), aucun effet sur le comportement d'accouplement ou la fertilité n'a été observé. Cette dose est associée à une exposition environ ≥28 fois supérieure à l'exposition chez l'être humain à la dose maximale recommandée chez l'humain (DMRH) de 25 mg une fois par jour, ou à la dose intramusculaire de 600 mg ou 900 mg de rilpivirine sous forme de suspension injectable à libération prolongée. Les expérimentations animales n'ont révélé aucun signe de toxicité embryonnaire ou fœtale pertinente, ni aucun effet sur la fonction de reproduction. Aucune tératogénicité n'a été observée avec la rilpivirine chez le rat et le lapin. Les quantités disponibles aux valeurs de NOAEL pour l'embryon et le fœtus chez le rat et le lapin étaient respectivement ≥12 fois et ≥57 fois supérieures à la quantité disponible chez l'être humain à la DMRH de 25 mg une fois par jour, ou à la dose intramusculaire de 600 mg ou 900 mg de rilpivirine sous forme de suspension injectable à libération prolongée. Lors de l'évaluation du développement prénatal et postnatal chez le rat, la rilpivirine n'a eu aucune influence sur le développement de la progéniture pendant la lactation ou après son arrêt, lorsque les mères ont reçu une dose allant jusqu'à 400 mg/kg/jour.
Toxicité locale
Après une injection IM de rilpivirine chez le chien et le cochon nain pendant une période prolongée, un léger érythème de courte durée a été observé et des dépôts blancs au niveau des sites d'injection ont été notés lors de l'autopsie, accompagnés d'un gonflement et d'un changement de couleur des ganglions lymphatiques drainants. L'examen microscopique a montré une infiltration des macrophages et des dépôts éosinophiles au niveau des sites d'injection. Une réaction avec infiltration des macrophages a également été observée dans les ganglions lymphatiques drainants/régionaux. Ces observations ont été considérées comme une réaction aux dépôts plutôt que comme la manifestation d'une irritation locale.