Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
L'application cutanée répétée de tacrolimus, en pommade ou de l'excipient, chez le rat, le lapin et le cochon nain a entraîné de faibles réactions cutanées telles que érythème, œdème et papules.
Chez le rat, le traitement à long terme avec tacrolimus en pommade a conduit à une toxicité systémique avec des effets délétères sur les reins, le pancréas, les yeux et le système nerveux.
Chez les rongeurs une forte exposition systémique liée à une importante absorption transdermique du tacrolimus a été mise en cause dans les effets observés. Chez le cochon nain, le seul effet systémique observé a été une faible diminution du gain de poids chez les femelles après application de fortes concentrations de tacrolimus pommade (3%).
Le lapin s'est montré une espèce particulièrement sensible à l'administration intraveineuse de tacrolimus, des effets cardiotoxiques réversibles ayant été observés.
Génotoxicité
Aucun potentiel génotoxique n'a été constaté suite aux études in vitro et in vivo réalisées avec le tacrolimus.
Carcinogénicité
Des études de carcinogénicité systémique avec le tacrolimus chez la souris (18 mois) et chez le rat (24 mois) n'ont révélé aucun signe de potentialité carcinogène.
Au cours d'une étude de carcinogénicité par voie topique de 24 mois réalisée chez des souris avec une pommade à 0,1%, aucune tumeur cutanée n'a été observée. Dans cette étude, une augmentation de la fréquence des lymphomes, liée à une forte exposition systémique, a été notée.
Lors d’une étude de photo-carcinogénicité, des souris albinos glabres ont reçu un traitement chronique par pommade au tacrolimus et rayons UV. Chez les sujets traités par pommade au tacrolimus, on a observé une diminution statistiquement significative du délai avant apparition de tumeurs de la peau (carcinome épidermoïde) et un nombre accru de tumeurs. Cet effet survenait aux concentrations plus élevées de 0,3% et 1%. La pertinence vis-à-vis de l’humain est à l’heure actuelle inconnue. On ignore si cet effet du tacrolimus découle d’une immunosuppression systémique ou d’un effet local. Un risque pour l’humain ne peut être totalement exclu, car l’impact de l’immunosuppression locale est inconnu en cas d’utilisation à long terme d’une pommade au tacrolimus.
Une étude avec une application unique de Tacrolimus sur la peau de souris a montré que la concentration de tacrolimus dans les ganglions lymphatiques drainants peut être sensiblement plus élevée (55 ng/g) que celle dans le sang (1,5 ng/ml). Des résultats d'étude pharmacocinétique lors d'applications répétées ne sont pas disponibles.
Chez le miniporc Yucatan mâle, l'exposition systémique suivant l'application topique 2 fois par jour pendant 14 jours, était nettement plus élevée dans les tissus lymphoïdes examinés que dans le sang complet.
Le rapport de concentrations le plus élevé (augmentation de 20 fois) a été observé dans les ganglions lymphatiques primaires (ganglions lymphatiques sub-iliaque et pré-scapulaires).
Les ratios les plus bas ont été mesurés dans les ganglions lymphatiques secondaires (ganglions lymphatiques poplité et mésentérique) et dans d'autres tissus lymphatiques (ratio dans le thymus: 1.81). À la fin du traitement de 14 jours, le tacrolimus était progressivement éliminé de tous les tissus en environ 14 jours.
D'une manière générale, on constate des concentrations plus élevées dans les ganglions lymphatiques que dans le sang.
Toxicité sur la reproduction
Des expérimentations animales ont uniquement démontré un effet toxique du tacrolimus sur les fonctions de reproduction après administration systémique de doses clairement toxiques.
Une toxicité embryonnaire/fœtale a été observée chez le rat et le lapin, mais seulement à des posologies entraînant une toxicité maternelle significative. Une altération fonctionnelle des spermatozoïdes a été observée chez les rats mâles à de fortes doses sous-cutanées de tacrolimus.