Composition

Principes actif
Fluorouracile
Excipients
Macrogol glycérol stéarate, butylhydroxytoluène (E 321) (2,0 mg/g), alcool cétylique (20,0 mg/g), acide citrique (E 330), glycérol (E 422), myristate d'isopropyle, macrogol 10 méthyl glucose, parahydroxybenzoate de méthyle (E 218) (1,8 mg/g), parahydroxybenzoate de propyle (0,2 mg/g), eau purifiée, huile d'arachide raffinée (100,0 mg/g), hydroxyde de sodium (E 524), acide stéarique, alcool stéarylique (20,0 mg/g).

Indications/Possibilités d’emploi

Tolak s'utilise chez l'adulte pour le traitement topique de la kératose actinique (KA) non-hyperkératosique et non-hypertrophique (grade Olsen I à II) du visage, des oreilles et/ou du cuir chevelu.

Posologie/Mode d’emploi

Tolak doit uniquement être administré sous contrôle médical.
Posologie
Une fine couche de Tolak doit être appliquée une fois par jour en quantité suffisante pour couvrir toute la zone de peau affectée du visage et/ou des oreilles et/ou du cuir chevelu sur laquelle des lésions de kératose actinique (KA) ont été identifiées. Le médicament se masse doucement avec le bout des doigts afin de le faire pénétrer de manière uniforme dans la peau.
Il faut éviter tout contact de Tolak avec des muqueuses ou les yeux. En cas de contact, rincer la crème avec une grande quantité d'eau.
Dans le cadre de l'évaluation des options pour le traitement des lésions récurrentes, le médecin doit tenir compte du fait qu'un traitement répété par Tolak en cas de récurrence n'a pas été formellement évalué. Dans les études cliniques, l'intervalle entre le traitement initial et le retraitement par Tolak allait de 7 à 13 mois (moyenne: 9,4 mois). Le nombre de retraitements par Tolak est laissé à la discrétion du médecin responsable du traitement.
Durée du traitement
Tolak s'utilise sur une période de 4 semaines selon la tolérance.
Le développement d'une réponse inflammatoire est associé à l'action pharmacologique du 5-FU sur les cellules de kératose actinique dysplasiques. La réponse clinique se caractérise par des réactions cutanées locales telles qu'un érythème, une desquamation, une formation de croûtes, un prurit, une sensation de brûlure, un œdème et des érosions (voir rubrique «Effets indésirables»). Ces réactions locales sont généralement légères à modérées, atteignant un pic d'intensité à la quatrième semaine de traitement. Elles sont passagères et disparaissent en 2 à 4 semaines après la fin du traitement (voir également le schéma normal de réponse à la rubrique «Mises en garde et précautions»).
En cas de gêne sévère au cours du traitement ou de réactions cutanées durant plus de 4 semaines, un traitement symptomatique (tel qu'un émollient ou des corticoïdes topiques) doit être proposé.
L'effet thérapeutique peut être évalué environ 4 semaines après la fin du traitement.
Mode d'administration
Avant l'application de Tolak, laver, rincer et sécher les zones à traiter.
Se laver soigneusement les mains après l'application de Tolak Crème (voir rubrique «Effets indésirables»).
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Tolak dans la population pédiatrique. Aucune donnée n'est disponible pour les enfants et adolescents, car ceux-ci ne souffrent pas de kératose actinique.
Patients âgés
Aucune étude portant spécifiquement sur des patients âgés n'a été réalisée. D'après les résultats des études cliniques, aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients âgés (à partir de 65 ans) (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale.

Contre-indications

Tolak ne doit pas être utilisé dans les cas suivants:
·Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
·Hypersensibilité connue à l'arachide ou au soja.
·Grossesse (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).
·Allaitement (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).
·Administration simultanée avec la brivudine, la sorivudine et analogues, car ces substances entraînent une forte augmentation de la concentration plasmatique de 5-FU et de la toxicité associée. Les nucléosides antiviraux brivudine et sorivudine sont des inhibiteurs puissant de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), une enzyme qui métabolise le 5-FU (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Ne pas appliquer Tolak directement au niveau des yeux, du nez, de la bouche ou sur d'autres muqueuses en raison du risque d'irritation, d'inflammation locale et d'ulcération.
Tolak ne doit pas être appliqué sur des plaies ouvertes ou sur une peau lésée dont la fonction de barrière est compromise en raison de la possibilité d'une toxicité systémique de 5-FU.
Le schéma normal de réponse inclut une phase inflammatoire précoce (typiquement caractérisée par des érythèmes susceptibles de devenir intenses et marbrés), une phase nécrotique (caractérisée par une érosion cutanée) et finalement une cicatrisation (épithélialisation). La réponse clinique se manifeste généralement au cours de la deuxième semaine de traitement. Toutefois, ces effets du traitement peuvent parfois être plus sévères (voir rubrique «Effets indésirables»). En cas de gêne sévère au cours du traitement ou de réactions cutanées durant plus de 4 semaines, un traitement symptomatique (tel qu'un émollient ou des corticoïdes topiques) doit être proposé (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Les pansements occlusifs peuvent majorer les réactions cutanées inflammatoires.
Effets indésirables ophtalmiques
Des cas de troubles cornéens et conjonctivaux ont été observés en cas d'utilisation de 5-FU topique. Toute application dans la zone périoculaire est à éviter. Afin d'éviter tout transfert du médicament dans les yeux et/ou sur les lentilles de contact et sur la zone périoculaire pendant et après l'application, les patients doivent se laver soigneusement les mains après l'application de Tolak. En cas cas d'exposition accidentelle, le patient doit se rincer abondamment l'œil ou les yeux à l'eau.
Réactions d'hypersensibilité
Des cas de dermatite de contact allergique (réaction d'hypersensibilité retardée) ont été observés avec des médicaments topiques à base de 5-FU. Une hypersensibilité retardée doit être suspectée en cas de prurit ou d'eczéma sévères sur le site d'application ou à distance.
Bien qu'il existe un risque de réaction d'hypersensibilité retardée au 5-FU, le test épicutané visant à confirmer l'hypersensibilité peut ne pas être concluant.
Photosensibilité
Le 5-FU topique est associé à des réactions de photosensibilité. L'exposition au rayonnement ultraviolet, notamment par l'exposition à la lumière du soleil ou par l'utilisation de lampes solaires ou de salons de bronzage, doit être évitée au cours du traitement par Tolak.
Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
Il est peu probable que l'absorption percutanée de fluorouracile donne lieu à des effets indésirables systémiques notables liés au médicament lorsque Tolak est administré conformément aux instructions posologiques et d'utilisation. Cependant, cette probabilité augmente si le produit est utilisé sur des zones de peau dont la fonction de barrière est diminuée (par ex., des coupures), si le produit est appliqué sous un pansement occlusif, et/ou s'il est administré à des personnes qui présentent un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
La DPD est une enzyme jouant un rôle clé dans le métabolisme et l'élimination du fluorouracile. La détermination de l'activité de la DPD peut être envisagée lorsque qu'une toxicité systémique liée au médicament est confirmée ou suspectée. Des cas de toxicité accrue ont été rapportés chez des patients qui avaient une activité réduite de l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase. En cas de toxicité médicamenteuse systémique suspectée, le traitement par Tolak doit être arrêté.
Tolak contient:
·Du butylhydroxytoluène (E 321) qui peut provoquer localement des réactions cutanées (par ex. dermatite de contact), des irritations des yeux et des muqueuses.
·De l'alcool cétylique et de l'alcool stéarylique qui peuvent provoquer des réactions cutanées locales (par ex. dermatite de contact).
·Du parahydroxybenzoate de méthyle (E 218) et du parahydroxybenzoate de propyle qui peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Interactions

Les antiviraux analogues des nucléosides brivudine et sorivudine sont des inhibiteurs puissants de la DPD, une enzyme qui métabolise le 5-FU. L'utilisation concomitante de ces médicaments et de Tolak est contre-indiquée.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation topique du 5-FU chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence que le 5-FU est tératogène (voir rubrique «Données précliniques»).
Le risque potentiel chez l'être humain est inconnu. Par conséquent, Tolak ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
En raison du potentiel génotoxique du 5-FU, les femmes en âge de procréer ne doivent pas débuter de grossesse et doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant et dans les 6 mois suivant le traitement topique par 5-FU. En cas de grossesse pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque de survenue chez l'enfant d'effets indésirables associés au traitement et une consultation génétique est recommandée.
Les hommes doivent utiliser une méthode de contraception efficace et ne pas engendrer d'enfant pendant le traitement avec le 5-FU et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement.
Allaitement
Il n'existe pas de données sur l'excrétion du 5-FU dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence que le 5-FU est tératogène (voir rubrique «Données précliniques»). Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Par conséquent, Tolak ne doit pas être utilisé chez les mères qui allaitent (voir rubrique «Contre-indications»). Si son utilisation pendant l'allaitement s'avère absolument nécessaire, l'allaitement doit être interrompu.
Fertilité
Il n'existe pas de données cliniques chez l'être humain concernant les effets du 5-FU topique sur la fertilité.
Les expériences réalisées chez diverses espèces ont mis en évidence une altération de la fertilité et de la performance en matière de reproduction en cas d'utilisation de 5-FU systémique. L'utilisation de 5-FU topique est susceptible d'altérer la fertilité féminine et masculine. Le 5-FU topique n'est pas recommandé chez les hommes et les femmes qui essaient de concevoir un enfant.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il est peu probable que le traitement ait un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines lorsqu'il est utilisé conformément aux instructions posologiques.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par Tolak dans les essais cliniques pivots étaient les réactions au site d'application. Une évaluation de la tolérabilité au site d'application a été réalisée dans le cadre des essais cliniques pivots. Les réactions locales liées à la tolérance et associées à l'action pharmacologique du 5-FU incluaient l'érythème, la desquamation/sécheresse, l'œdème, la formation de croûtes, les érosions, les picotements/sensations de brûlure et le prurit avec une incidence allant de 62 à 99% en fonction du symptôme. Ces réactions locales ont été légères avec une incidence de 17 à 37% en fonction du symptôme, modérées avec une incidence de 22 à 44% en fonction du symptôme et sévères avec une incidence de 6 à 38% en fonction du symptôme. Passagères, avec un pic d'intensité après 4 semaines de traitement, ces réactions ont disparu en 2 à 4 semaines après la fin du traitement.
Outre les réactions au site d'application, des cas d'insomnie, de gêne nasale, de pharyngite, de nausées, d'œdème périorbitaire, d'impétigo, d'éruption cutanée et de boutons de fièvre ont été signalés à une fréquence inférieure à 1%.
Liste des effets indésirables
La liste suivante présente les effets indésirables signalés chez des patients souffrant de KA et traités par Tolak une fois par jour pendant 4 semaines dans le cadre des études cliniques pivots et ayant fait l'objet d'un signalement spontané.
Leur fréquence est définie comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Occasionnels: impétigo, pharyngite
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité
Affections psychiatriques
Occasionnels: insomnie
Affections oculaires
Fréquents: irritation oculaire
Occasionnels: gonflement oculaire, augmentation de la sécrétion lacrymale
Affections respiratoires
Occasionnels: gêne nasale
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: boutons de fièvre, nausée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: anomalies au site d'administration (irritation, douleurs, réactions cutanées, érythème, prurit, inflammations, œdème)
Occasionnels: œdème périorbitaire, rash, hémorragies, érosion, dermatite, sécheresse cutanée, paresthésie, réaction de photosensibilité
Description d'effets indésirables spécifiques
Réactions d'hypersensibilité
Bien qu'aucun cas n'ait été signalé dans le cadre des essais cliniques pivots portant sur Tolak, des cas de dermatite de contact allergique (réaction d'hypersensibilité retardée) ont été signalés avec des médicaments topiques contenant du 5-FU et avec Tolak depuis la première autorisation de mise sur le marché.
L'huile d'arachide peut produire une réaction allergique.
Le parahydroxybenzoate de méthyle (E 218) et le parahydroxybenzoate de propyle peuvent provoquer des réactions d'hypersensibilités, même retardées.
Photosensibilité
Le 5-FU topique est associé à des réactions de photosensibilité, y compris des brûlures solaires sévères. Une réaction de photosensibilité a été signalée chez un patient dans le cadre des essais cliniques pivots portant sur Tolak. Il convient de noter qu'une réaction de photosensibilité a également été signalée chez un patient dans le groupe placebo.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas d'application cutanée respectant les recommandations, l'intoxication systémique au 5-FU est peu probable. L'application de doses significativement supérieures à celles recommandées peut entraîner une augmentation de la fréquence et de la sévérité des réactions au site d'application. En cas d'application sur une surface étendue, notamment en présence d'un épiderme lésé, il n'est pas possible d'exclure les effets indésirables connu avec du 5-FU administré par voie systémique.
Il n'existe aucun cas connu d'ingestion accidentelle de Tolak. Les signes d'un surdosage de 5-FU, le cas échéant, peuvent inclure nausées, vomissements, diarrhée et stomatite.
Des dyscrasies sanguines peuvent apparaître dans des cas sévères. Dans un tel cas, une évaluation quotidienne de la numération des leucocytes doit être réalisée et les mesures appropriées doivent être prises en conséquence pour prévenir toute infection systémique.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01BC02
Tolak est une préparation cytostatique topique qui exerce une action thérapeutique bénéfique sur les lésions cutanées néoplasiques et prénéoplasiques (non visibles auparavant), tout en ayant un effet moindre sur les cellules normales.
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Le principe actif, le fluorouracile (FU), est un agent cytostatique qui dispose d'un effet antimétabolite. En raison de la similarité de sa structure avec celle de la thymine (5-méthyluracile) contenue dans les acides nucléiques, le FU prévient sa formation et son utilisation et inhibe ainsi la synthèse d'ADN et d'ARN, ce qui a pour résultat une inhibition de la croissance.
Efficacité clinique
L'efficacité de Tolak a été évaluée dans deux essais pivots, multicentriques, randomisés et contrôlés (essai 1 et essai 2) menés auprès de patients présentant au moins 5 lésions visibles de kératose actinique sur le visage, le cuir chevelu et/ou les oreilles (ne dépassant pas 1 cm). L'essai 1 comparaissait Tolak à un comparateur actif déjà autorisé (5-FU à 5%) (deux fois par jour) et à un témoin placebo négatif (véhicule). L'essai 2 était une étude contrôlée par placebo. L'application du médicament, une fois par jour pendant 4 semaines, impliquait le traitement en champ de toute la zone du visage et/ou des oreilles et/ou du cuir chevelu sur laquelle des lésions de kératose actinique avaient été identifiées à l'inclusion. Une forte proportion des patients de ces études appliquait Tolak Crème sur une zone cutanée étendue dont la superficie était comprise entre 240 et 961 cm2. Tous les critères d'évaluation de l'efficacité ont été mesurés 4 semaines après la fin du traitement. Les patients étaient tous de type caucasien, avec une moyenne d'âge d'environ 68 ans (33 à 89 ans). Le nombre moyen de lésions de kératose actinique était de 14,4 et de 16,2 (essai 1) et de 19,2 et 23,2 (essai 2) dans les groupes Tolak et placebo respectivement.
Comme le montre le tableau 1, la proportion de patients traités par Tolak Crème (5-FU 4% une fois par jour) qui ont atteint une disparition complète de la kératose actinique (critère d'évaluation primaire) par rapport à ceux recevant la crème sans principe actif (véhicule). Le critère d'évaluation secondaire, une réduction d'au moins 75% de la kératose actinique a été atteint par un nombre supérieur de patients traités par Tolak Crème qu'avec le véhicule.
Dans l'essai 1, la différence de «taux de réduction complète à 100%» de Tolak (5-FU 4%; une fois par jour) (54,4%) moins le comparateur actif (5-FU 5%; deux fois par jour) (57,9%) était de 3,5% avec la limite inférieure de confiance de 97,5% de -11,11%. La différence de «taux de réduction complète à 75%» de Tolak (80,5%) moins le comparateur actif (80,2%) était de 0,3% avec la limite inférieure de confiance de 97,5% de -5,94% dans la population en intention de traiter (avec des résultats similaires dans la population per protocole).
Tableau 1: Critères d'évaluation de l'efficacité 4 semaines après le traitement

Efficacité à long terme - récurrence des lésions
Après avoir terminé les deux essais cliniques pivots, les patients traités par Tolak ont été suivis pendant 12 mois dans le but d'identifier toute récurrence des lésions. Sur les 184 patients inclus dans l'analyse de la récurrence, 83 (45,1%) ne présentaient aucune lésion 12 mois après le traitement et 101 patients (54,9%) ont présenté une récurrence des lésions au cours des 12 mois.
Patients âgés
Sur les 403 patients traités par Tolak dans le cadre des essais cliniques de phase III, 204 étaient âgés de 68 ans ou plus alors que 199 patients avaient moins de 68 ans.
Il n'a été observé aucune différence globale entre les deux groupes en ce qui concerne l'efficacité.

Pharmacocinétique

Le 5-FU présente une faible absorption après application cutanée. Dans une étude portant sur l'absorption systémique de Tolak en application topique, 8 des 21 patients présentaient des taux de 5-FU indétectables (< 1 ng/ml). Parmi les patients présentant des taux plasmatiques de 5-FU détectables, le taux plasmatique le plus élevé était généralement observé 1 heure après l'application et la concentration maximale observée allait de 1,1 à 7,4 ng/ml.
Le 5-FU pourrait être métabolisé par des voies cataboliques ou anaboliques, qui sont similaires à celles de l'uracile endogène. L'étape cinétiquement déterminante dans le métabolisme du 5-FU est la conversion en 5-6-dihydrofluorouracil par l'enzyme DPD.

Données précliniques

Il n'existe pas de donnée expérimentale sur la toxicité aiguë et subchronique du 5-FU après application topique.
L'administration systémique de fortes doses de 5-FU a mis en évidence un risque d'effets tératogènes ou embryotoxiques chez la souris, le rat, le hamster et le singe.
Il n'a été mis en évidence aucun signe de cancérogénicité dans plusieurs études menées chez le rat et la souris après administration intraveineuse ou orale.
Les études de fertilité réalisées avec le 5-FU systémique ont entraîné une altération de la fertilité des mâles et une réduction des taux de gestation chez les rongeurs femelles.
Le 5-FU ne peut pas induire de mutations ponctuelles que ce soit dans des cellules de bactéries ou des cellules de mammifères in vitro ou in vivo. Il a induit des aberrations chromosomiques et/ou des micronoyaux in vitro dans plusieurs lignées cellulaires et était clastogène après administration IP ou orale chez la souris et le rat et après application dermique chez la souris. Malgré le potentiel génotoxique du 5-FU, il n'a été mis en évidence aucun signe de cancérogénicité dans plusieurs études menées chez le rat et la souris après administration intraveineuse ou orale.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
4 semaines après l'ouverture/première utilisation.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25°C). Conserver le récipient fermé. Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Les directives sur les cytostatiques sont à respecter pour la manipulation et l'élimination de Tolak.

Numéro d’autorisation

67752 (Swissmedic)

Présentation

Crème à 20 g et 40 g [A]

Titulaire de l’autorisation

Pierre Fabre Pharma AG, Allschwil

Mise à jour de l’information

Mai 2024