Composition

Principes actifs
Pemetrexedum ut Dinatrii pemetrexedum hemipentahydricum.
Excipients
Eau pour préparations injectables, mannitol, acétylcystéine, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), chlorhydrique acide (pour l'ajustement du pH).
4 ml de solution concentrée (correspondant à 100 mg pémétrexed) contient approx. 12.72 mg (0.56 mmol) de sodium, resp. pour 20 ml de solution concentrée 63.6 mg (2.8 mmol) de sodium et pour 40 ml de solution concentrée 127.2 mg (5.6 mmol) de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion.
Flacon perforable à 4 ml (correspondant à 100 mg pémétrexed)
Flacon perforable à 20 ml (correspondant à 500 mg pémétrexed)
Flacon perforable à 40 ml (correspondant à 1000 mg pémétrexed)

Indications/Possibilités d’emploi

Mésothéliome pleural malin
Traitement, en association avec le cisplatine, de patients atteints d'un mésothéliome pleural malin.
Carcinome pulmonaire non à petites cellules
En association avec le cisplatine, pour la chimiothérapie en première ligne des patients atteints d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules localement avancé ou métastatique, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde.
En monothérapie dans le traitement de maintenance de patients atteints d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, immédiatement à la suite de 4 cycles de chimiothérapie à base de platine, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde chez les patients dont la maladie n'a pas progressé.
En monothérapie, après chimiothérapie préalable, dans le traitement de patients atteints d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde.

Posologie/Mode d’emploi

Pémétrexed Spirig HC doit être administré uniquement par des médecins qualifiés pour l'utilisation d'agents antinéoplasiques.
Pour la préparation de la solution à diluer pour perfusion, Pémétrexed Spirig HC, se référer à «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation».
Pémétrexed Spirig HC en monothérapie:
Chez les patients traités pour un carcinome pulmonaire non à petites cellules et qui ont reçu une chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée de Pémétrexed Spirig HC est de 500 mg/m2, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.
Prémédication/comédication par acide folique, vitamine B12 et corticostéroïdes
Afin de réduire la toxicité de Pémétrexed Spirig HC, les patients doivent prendre par voie orale de l'acide folique ou une association polyvitaminique contenant de l'acide folique (350 à 1000 microgrammes) quotidiennement: 5 à 7 doses d'acide folique doivent être prises au cours des 7 jours qui précèdent la première perfusion de Pémétrexed Spirig HC, et les patients doivent continuer cette supplémentation pendant toute la durée du traitement et pendant 21 jours après la dernière perfusion de Pémétrexed Spirig HC. Les patients doivent également recevoir une injection intramusculaire de vitamine B12 (1000 microgrammes) dans la semaine précédant la première dose de Pémétrexed Spirig HC, puis une fois tous les trois cycles, le jour de l'administration de Pémétrexed Spirig HC.
Afin de réduire la fréquence et la sévérité des réactions cutanées, une corticothérapie devra être administrée la veille, le jour même et le lendemain de l'administration de Pémétrexed Spirig HC. On administrera 4 mg de dexaméthasone, deux fois par jour, ou un équivalent de cette dose (voir «Mises en garde et précautions»).
Surveillance
Avant chaque administration de Pémétrexed Spirig HC, une numération-formule sanguine complète (NFS) avec formule différentielle et mesure du taux de plaquettes doit être réalisée. Avant le début de chaque cycle de chimiothérapie, le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être supérieur ou égal à 1500 cellules/mm3 et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à 100'000 cellules/mm3.
On pratiquera des examens sanguins réguliers pour contrôler les fonctions rénale et hépatique (voir «Instructions spéciales pour la posologie»); la clairance de la créatinine doit être supérieure ou égale à 45 ml/min.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
Avant le début d'un nouveau cycle, les ajustements de dose s'appuieront sur la numération-formule sanguine au nadir et sur la toxicité non hématologique observées au cours du cycle précédent. Le traitement devra être éventuellement différé et la dose réduite comme suit:

Le traitement avec Pémétrexed Spirig HC ne pourra être repris que lorsque le patient aura atteint une valeur inférieure ou égale à celle d'avant traitement.

Le traitement par Pémétrexed Spirig HC doit être interrompu si le patient présente une toxicité hématologique ou non-hématologique de grade 3 ou 4 après 2 réductions de dose, ou immédiatement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 est observée.
Traitement associé
Pémétrexed Spirig HC en association avec le cisplatine:
La posologie recommandée de Pémétrexed Spirig HC est de 500 mg/m2, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée de cisplatine est de 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 2 heures, environ 30 minutes après la fin de la perfusion de Pémétrexed Spirig HC, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Les patients doivent recevoir une hydratation appropriée avant et/ou après la perfusion de cisplatine, selon la pratique usuelle générale. Se référer à l'information professionnelle du cisplatine pour des recommandations posologiques spécifiques.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
On n'administrera Pémétrexed Spirig HC qu'avec précaution aux patients présentant des taux élevés de transaminases et de bilirubine. Pémétrexed Spirig HC est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Le pémétrexed est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Dans les études cliniques, des ajustements de doses autres que celles préconisées pour l'ensemble des patients n'ont pas été nécessaires chez les patients dont la clairance de la créatinine était ≥45 ml/min. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine <45 ml/min, les données sur l'utilisation du pémétrexed sont limitées; l'utilisation de Pémétrexed Spirig HC n'est donc pas recommandée chez ces patients (voir «Contre-indications»).
Patients âgés
Au cours des essais cliniques, il n'a pas été mis en évidence de risque plus élevé d'effets indésirables chez les patients de 65 ans et plus comparativement aux patients de moins de 65 ans. Des réductions de doses autres que celles recommandées pour l'ensemble des patients ne sont pas nécessaires.
Enfants et adolescents
Pémétrexed Spirig HC n'est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans, son efficacité et son innocuité n'ayant pas été établies dans cette population.

Contre-indications

Hypersensibilité au pémétrexed ou à l'un des excipients.
Insuffisance hépatique modérée à sévère
Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min.
Grossesse et allaitement.

Mises en garde et précautions

Le pémétrexed peut entraîner une dépression médullaire qui se manifeste par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie (ou une pancytopénie) (voir «Effets indésirables»). La myélosuppression est généralement l'effet toxique dose-limitant. Les patients doivent être surveillés quant à la survenue d'une myélosuppression pendant le traitement et la posologie de Pémétrexed Spirig HC doit être adaptée en cas de besoin (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Une diminution de la toxicité globale a été rapportée lorsqu'une prémédication/comédication par acide folique et vitamine B12 était administrée. Tous les patients traités par le pémétrexed doivent donc recevoir de l'acide folique et de la vitamine B12 comme mesure prophylactique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients n'ayant pas reçu de corticothérapie préalable. Une prémédication/comédication par dexaméthasone (ou équivalent) peut réduire la fréquence et la sévérité des réactions cutanées (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Après la mise sur le marché, on a également rapporté un diabète insipide néphrogène et une nécrose tubulaire rénale sous pémétrexed seul ou en association avec d'autres agents de chimiothérapie. La plupart de ces événements ont régressé après l'arrêt du pémétrexed. On surveillera régulièrement les patients pour détecter l'apparition éventuelle d'une nécrose tubulaire rénale aiguë ainsi que des signes et symptômes d'un diabète insipide néphrogène (par ex. une hypernatrémie).
L'effet sur le pémétrexed d'une accumulation de liquide dans un troisième compartiment, tel qu'un épanchement pleural ou une ascite, n'est pas entièrement défini. Une étude de phase 2 du pémétrexed conduite chez 31 patients atteints de tumeurs solides et ayant un troisième compartiment liquidien stable, a démontré qu'il n'y avait pas de différence en termes de concentrations plasmatiques normalisées et de clairance du pémétrexed, en comparaison avec des patients n'ayant pas d'accumulation de liquide dans un troisième compartiment. Ainsi, le drainage d'une accumulation de liquide dans un troisième compartiment devrait être envisagé avant l'administration de pémétrexed, mais il peut ne pas être nécessaire.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de 4 ml c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium». Le flacon de 20 ml, resp. 40 ml contient 63.6 mg, resp. 127.2 mg de sodium, ce qui équivaut à 3.2% resp. 6.4% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandeé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Le pémétrexed est principalement éliminé sous forme inchangée par voie rénale, par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire.
L'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques (par exemple: aminoglycosides, diurétiques de l'anse, médicaments contenant du platine, cyclosporine) doit être envisagée avec prudence car elle pourrait retarder l'élimination du pémétrexed. Si nécessaire, la clairance de la créatinine doit être surveillée attentivement.
L'administration concomitante de pémétrexed avec des inhibiteurs de l'OAT3 (inhibiteurs des transporteurs d'anions organiques 3; par exemple probénécide, pénicilline, inhibiteurs de la pompe à protons) entraîne un retard de l'excrétion rénale de pémétrexed. Si ces médicaments sont associés au pémétrexed, cela doit être fait avec prudence.
Bien que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) en dose modérée puissent être administrés de façon concomitante au pémétrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥80 ml/min), l'administration concomitante de pémétrexed et d'AINS chez les patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min) doit se faire avec précaution. Chez ces patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) à courte demi-vie d'élimination avec le pémétrexed au moins deux jours avant, le jour même et au moins les deux jours suivant l'administration de Pémétrexed Spirig HC.
En l'absence de données concernant les éventuelles interactions avec les AINS à longue demi-vie, chez les patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée, leur administration concomitante avec le pémétrexed doit être évitée au moins cinq jours avant, le jour même et au moins les deux jours suivant l'administration de pémétrexed. Si l'administration concomitante d'un AINS est nécessaire, il convient de surveiller les patients de très près du point de vue de la toxicité, surtout de la myélosuppression et de la toxicité gastro-intestinale.
L'administration d'acide acétylsalicylique à faibles doses (325 mg par voie orale toutes les 6 heures) n'affecte pas la pharmacocinétique du pémétrexed.
La pharmacocinétique du pémétrexed n'est pas affectée par l'administration concomitante de cisplatine ou de carboplatine. La pharmacocinétique du cisplatine n'est pas non plus modifiée par le pémétrexed.
L'administration orale d'acide folique et l'administration intramusculaire de vitamine B12 ne modifient pas la pharmacocinétique du pémétrexed.
Études in vitro
Les résultats d'études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le pémétrexed n'inhibe pas de manière cliniquement significative les isoenzymes CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 et CYP1A2.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'y a pas de données concernant l'utilisation de Pémétrexed Spirig HC chez la femme enceinte. Les études chez l'animal mettent en évidence une toxicité sur la reproduction qui se manifeste par exemple par des malformations à la naissance et d'autres effets sur le développement fœtal, le déroulement de l'accouchement, ainsi que sur le développement péri- et post-natal (voir «Données précliniques»). Le risque encouru par les femmes n'est pas connu. C'est pourquoi Pémétrexed Spirig HC ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. On préviendra les femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse pendant un traitement avec Pémétrexed Spirig HC.
Allaitement
On ignore si le pémétrexed passe dans le lait maternel. C'est pourquoi il est recommandé de ne pas allaiter durant le traitement avec Pémétrexed Spirig HC.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
Toutefois, en raison des effets indésirables causés par Pémétrexed Spirig HC, comme une fatigue et des nausées, la prudence est de mise dans la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La liste ci-après («Résumé des effets indésirables») énumère la fréquence et la gravité d'effets indésirables survenus au cours des essais cliniques suivants: