Composition

Principes actifs
Anidulafunginum.
Excipients
Fructosum (100 mg par flacon), Mannitolum (E421), Polysorbatum 80 (E433), Acidum tartaricum (E334), Natrii hydroxidum (corresp. max. 1.9 mg de sodium par flacon), Acidum hydrochloridum.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des candidémies et des formes invasives de la candidose chez les patients adultes.
L'anidulafungine a été surtout étudiée en cas d'infections par Candida albicans ainsi qu'en cas d'infections par C. glabrata, C. tropicalis et C. parapsilosis (voir «Propriétés/Effets»). Seules des données limitées sont à ce jour disponibles pour d'autres espèces (comme p.ex. C. krusei et C. guilliermondii).
L'anidulafungine n'a pas été évaluée chez les patients présentant une endocardite, une méningite ou une ostéomyélite à Candida (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Anidulafungin Labatec doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des infections fongiques invasives. Il convient de prélever des échantillons pour des cultures mycologiques avant le début du traitement. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures ne soient disponibles, mais le traitement antimycosique devrait être ajusté en conséquence lorsque les résultats sont arrivés.
La posologie est de:
Jour 1: 1× 200 mg
Dès le jour 2: 1× 100 mg par jour
Durée du traitement
La durée du traitement dépend de la réponse clinique du patient. En général, le traitement antimycosique doit être poursuivi pendant au moins 14 jours supplémentaires après la dernière culture positive et après une amélioration clinique.
Étant donné que les données sur des traitements de longue durée par 100 mg d'anidulafungine par jour sont encore insuffisantes, la durée du traitement ne devrait pas dépasser 35 jours.
Après un traitement intraveineux d'anidulafungine d'au moins 10 jours, il est possible de passer à un antimycosique oral.
Mode d'administration
Avant l'administration d'Anidulafungin Labatec, la poudre doit être reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables pour obtenir une concentration de 3.33 mg/ml, puis diluée à une concentration de 0.77 mg/ml (voir «Remarques particulières», paragraphe «Remarques concernant la manipulation»).
Anidulafungin Labatec ne doit pas être injecté en bolus. Les effets indésirables liés à la perfusion (tels que flush, toux, dyspnée) sont rares lorsque la vitesse de perfusion n'excède pas 1.1 mg/min. Par conséquent, il est recommandé de ne pas dépasser une vitesse maximale de perfusion de 1.1 mg/min (correspondant à 1.4 ml/min après reconstitution et dilution conformes aux instructions) lors de l'administration d'anidulafungine.
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents
Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'anidulafungine chez les patients de moins de 18 ans (voir «Pharmacocinétique»). C'est la raison pour laquelle l'utilisation d'Anidulafungin Labatec dans cette population de patients n'est pas recommandée jusqu'à ce que des données complémentaires soient disponibles.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique de quelque degré que ce soit.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale de tout grade, y compris une insuffisance rénale nécessitant une dialyse. L'anidulafungine peut être administrée avant, pendant ou après des séances d'hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité connue à l'anidulafungine ou à d'autres médicaments du groupe des échinocandines, ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Mises en garde et précautions

L'anidulafungine n'a pas été étudiée chez les patients avec endocardite, ostéomyélite ou méningite à Candida.
L'efficacité de l'anidulafungine n'a été étudiée que sur un nombre limité de patients neutropéniques (voir «Propriétés/Effets»).
L'efficacité clinique a été surtout étudiée en cas d'infections par Candida albicans ainsi qu'en cas d'infections par C. glabrata, C. tropicalis et C. parapsilosis. Pour des espèces plus rares (comme p.ex. C. krusei et C. guilliermondii), seules des données limitées sont par contre disponibles (voir aussi «Propriétés/Effets»).
Réponses anaphylactiques
Des cas de réponses anaphylactiques, pouvant aller jusqu'au choc anaphylactique, ont été rapportés en rapport avec l'utilisation d'anidulafungine. Si de telles réactions survenaient, il faudrait interrompre le traitement par anidulafungine et débuter un traitement adapté.
Réactions liées à la perfusion
De plus, certains effets indésirables liés à la perfusion ont été rapportés, dont les suivants: rash cutané, prurit, urticaire, flush, dyspnée, bronchospasmes et hypotension. Dans l'étude pivot sur la septicémie à Candida et les candidoses invasives, les symptômes correspondants ont été observés aux fréquences suivantes: prurit 2.3%; flush 2.3%; rash cutané 1.5%; urticaire 0.8%. Ces réactions liées à la perfusion sont moins fréquentes lorsque la vitesse de perfusion de l'anidulafungine ne dépasse pas 1.1 mg/min.
Dans le cadre d'une étude préclinique menée sur des rats, un renforcement des réactions liées à la perfusion a été observé en cas d'administration concomitante d'anesthésiques (voir «Données précliniques»). La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue. La prudence est toutefois de mise lorsque l'anidulafungine est administrée en même temps que des anesthésiques.
Effets hépatiques indésirables
Dans le cadre de tests fonctionnels hépatiques menés chez des patients et chez des volontaires sains traités par l'anidulafungine, des taux élevés d'enzymes hépatiques (notamment une augmentation des transaminases) ont été observés. Des anomalies hépatiques cliniquement pertinentes ont été observées chez certains patients atteints de pathologies sous-jacentes sévères et prenant plusieurs autres médicaments en même temps que l'anidulafungine. Des cas isolés de perturbations importantes de la fonction hépatique, d'hépatite ou d'insuffisance hépatique ont été rapportés; une relation de cause à effet avec l'anidulafungine n'a pas pu être établie. Il convient de surveiller la fonction hépatique des patients qui présentent une élévation des enzymes hépatiques pendant le traitement par l'anidulafungine (pour détecter surtout une éventuelle aggravation) et d'évaluer le rapport risques-bénéfices de la poursuite du traitement par l'anidulafungine.
Intolérance héréditaire au fructose
Ce médicament contient 100 mg de fructose par flacon. L'effet additif de produits administrés concomitamment contenant du fructose (ou du sorbitol) et l'apport alimentaire de fructose (ou sorbitol) doit être pris en compte. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament. L'historique détaillé des symptômes d'IHF doit être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Des études in vitro ont montré que l'anidulafungine n'est pas métabolisée par le cytochrome P450 humain ou par des hépatocytes humains isolés et qu'elle n'inhibe pas significativement, à des concentrations cliniquement pertinentes, l'activité des isoformes humaines du CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Il convient de noter que ces études in vitro ne permettent pas d'exclure totalement d'éventuelles interactions in vivo.
Aucune interaction cliniquement pertinente entre l'anidulafungine et les médicaments suivants (pour lesquels l'administration concomitante avec l'anidulafungine est probable) n'a été observée.
Ciclosporine (substrat du CYP3A4): La concentration plasmatique maximale de l'anidulafungine à l'état d'équilibre (Cmax) n'a pas été significativement modifiée par l'administration de 1.25 mg/kg de ciclosporine deux fois par jour par voie orale; l'ASC était toutefois augmentée de 22%. Les effets indésirables en cas d'administration concomitante de ciclosporine ne se distinguent pas de ceux sous administration d'anidulafugine uniquement.
Dans une étude in vitro, l'anidulafungine n'a montré aucune influence sur la pharmacocinétique de la ciclosporine.
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour aucun de ces deux médicaments lorsqu'ils sont pris ensemble. La fonction hépatique devrait toutefois être surveillée.
Tacrolimus (substrat du CYP3A4): Lors de l'administration concomitante de tacrolimus (dose orale unique de 5 mg) et d'anidulafungine (100 mg par jour à la suite d'une dose initiale de 200 mg), la Cmax à l'état d'équilibre et l'ASC de l'anidulafungine et du tacrolimus n'étaient pas significativement modifiées. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour aucun de ces deux médicaments lorsqu'ils sont pris ensemble.
Voriconazole (inhibiteur et substrat du CYP2C19, du CYP2C9 et du CYP3A4): Lors de l'administration concomitante d'anidulafungine (100 mg par jour après une dose de charge de 200 mg) et de voriconazole (2 × 200 mg par jour par voie orale, à la suite d'une dose de charge de 2 × 400 mg le premier jour), la Cmax à l'état d'équilibre et l'ASC de l'anidulafungine et du voriconazole n'ont pas été significativement modifiées. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour aucun de ces deux médicaments lorsqu'ils sont pris ensemble.
Amphotéricine B: Dans une étude d'efficacité, la pharmacocinétique de l'anidulafungine (100 mg par jour) n'était pas significativement modifiée par l'administration concomitante d'amphotéricine B (à des doses allant jusqu'à 5 mg/kg/jour) par rapport aux données des patients n'ayant pas reçu d'amphotéricine B. Aucun ajustement de la posologie de l'anidulafungine n'est nécessaire.
Rifampicine (inducteur puissant du CYP450): Dans une analyse pharmacocinétique de population sur les données de 27 patients ayant reçu de l'anidulafungine (50 ou 75 mg/jour) en même temps que de la rifampicine (à des doses allant jusqu'à 600 mg/jour), aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques de l'anidulafungine due à l'administration concomitante de rifampicine n'a été constatée. Aucun ajustement de la posologie de l'anidulafungine n'est nécessaire.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi d'anidulafungine chez la femme enceinte.
L'administration d'anidulafungine à des lapines gestantes a mis en évidence une toxicité maternelle et de légers troubles du développement (voir «Données précliniques»).
Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. L'anidulafungine ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Chez l'animal, l'anidulafungine passe dans le lait maternel. On ignore si l'anidulafungine passe également dans le lait maternel chez la femme. La décision de poursuivre ou d'arrêter l'allaitement, ou de poursuivre ou d'arrêter le traitement par l'anidulafungine, devrait être prise en tenant compte de l'effet bénéfique de l'anidulafungine pour la mère et de l'effet bénéfique de l'allaitement pour le nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Il convient de tenir compte du fait que des effets indésirables tels que des troubles visuels et des convulsions ont été rapportés lors de l'utilisation de l'anidulafungine, ce qui peut affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Dans le cadre des études cliniques, 1565 patients ont reçu au moins une dose d'anidulafungine par voie intraveineuse: 1308 lors des études de phase 2/3 (923 patients avec une candidémie ou une candidose invasive, 355 patients avec une candidose orale/œsophagienne, 30 patients avec une aspergillose invasive) et 257 volontaires lors des études de phase 1.
Les effets indésirables les plus fréquents ont été diarrhées, nausées et hypokaliémie (respectivement chez >10% des patients).
Des réactions liées à la perfusion d'anidulafungine ont été rapportées dans des études cliniques, notamment flush, prurit, éruption cutanée et urticaire.
Dans la liste ci-dessous, les effets indésirables sont indiqués selon les systèmes d'organes (terminologie MedDRA) et la fréquence ayant été observée dans les études cliniques, sous traitement avec 100 mg d'anidulafungine ou pendant la surveillance du marché. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000) et «fréquence non connue» (se basant majoritairement sur des annonces spontanées provenant de la surveillance du marché, la fréquence précise ne peut pas être estimée).
Infections et infestations
Fréquents: colite à Clostridium.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: thrombocytopénie, thrombocytose.
Occasionnels: coagulopathie.
Affections du système immunitaire
Fréquence non connue: réaction anaphylactique, choc anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypokaliémie (11.5%).
Fréquents: hypomagnésémie, hyperkaliémie, hyperglycémie, hypernatrémie, hypercalcémie.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, convulsions.
Affections oculaires
Occasionnels: vision floue, douleurs oculaires, troubles visuels.
Affections cardiaques
Fréquents: fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires.
Occasionnels: arythmie sinusale, bloc de branche droit.
Affections vasculaires
Fréquents: hypotension, hypertension, thrombose.
Occasionnels: flush.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: dyspnée, bronchospasmes (voir également «Mises en garde et précautions»).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhées (12.0%), nausées (10.5%).
Fréquents: vomissements, constipation.
Occasionnels: douleurs épigastriques, augmentation des amylases et des lipases sériques.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: augmentation de la phosphatase alcaline, de l'alanine aminotransférase, de l'aspartate aminotransférase, de la bilirubine, cholestase.
Occasionnels: augmentation de la gamma-glutamyltransférase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruptions cutanées, prurit.
Occasionnels: urticaire.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: dorsalgies.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: augmentation de la créatininémie, de l'urémie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: douleurs au site de la perfusion.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, les effets secondaires décrits dans le chapitre «Effets indésirables» peuvent survenir.
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, des mesures de soutien générales doivent être prises le cas échéant. L'anidulafungine n'est pas dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC
J02AX06
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
L'anidulafungine est une échinocandine semi-synthétique, un lipopeptide synthétisé à partir d'un produit de fermentation d'Aspergillus nidulans.
Son mécanisme d'action repose sur l'inhibition sélective de la 1,3-β-D-glucane synthase, une enzyme présente dans les cellules fongiques mais pas dans les cellules de mammifères. La synthèse du 1,3-β-D-glucane, un composant essentiel de la paroi fongique, est ainsi inhibée. L'anidulafungine a une action fongicide contre des Candida sp. et agit contre les sites de croissance cellulaire active dans les filaments mycéliens d'Aspergillus fumigatus.
Activité in vitro
L'anidulafungine a été efficace in vitro contre C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei et C. tropicalis. Concernant l'importance clinique de ces résultats, voir «Efficacité clinique».
Les données in vitro montrent que les valeurs de CMI de l'anidulafungine sont plus élevées contre C. parapsilosis que contre d'autres espèces de Candida. Cela découle vraisemblablement d'une modification intrinsèque dans le gène cible. Dans les études cliniques, les taux de réponse concernant l'anidulafungine en présence de C. parapsilosis ne présentent pas de différences pertinentes par rapport à d'autres espèces (voir «Efficacité clinique»). L'utilisation d'échinocandines lors d'une infection à Candida systémique causée par C. parapsilosis ne doit toutefois pas être considérée comme traitement de premier choix.
Des valeurs de CMI élevées ont également été trouvées pour C. guilliermondii.
Une procédure standard de test de la sensibilité des types de Candida contre l'anidulafungine ainsi que les valeurs limites suivantes pour son interprétation ont été établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
Tableau 1: Valeurs limites EUCAST

Des isolats de Candida présentant une sensibilité réduite aux échinocandines (anidulafungine incluse) ont été rapportés. La pertinence clinique n'a toutefois jusqu'à ce jour pas encore été déterminée, ce qui signifie que l'on ne sait pas s'il existe un lien entre l'activité in vitro et la réponse clinique.
Pharmacodynamique de sécurité
Aucune étude approfondie de l'intervalle QT n'a été réalisée avec l'anidulafungine.
Efficacité clinique
La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'anidulafungine ont été évaluées dans une étude pivot internationale de phase 3, multicentrique, randomisée en double aveugle, sur n=256 patients de 16 à 91 ans avec une candidémie, ainsi que sur un nombre limité de patients atteints de candidoses invasives (infections profondes à Candida ou abcès, par ex. abcès intra-abdominaux). Parmi eux, 219 patients (116 sous anidulafungine (91.3%), 103 sous fluconazole (87.3%)) ne souffraient que de candidémie; 5.5% des patients dans le bras anidulafungine et 9.3% des patients dans le bras fluconazole présentaient uniquement des infections touchant d'autres sites normalement stériles; 3.1% des patients dans le bras anidulafungine et 3.4% des patients dans le bras fluconazole présentaient aussi bien une candidémie qu'une infection touchant d'autres sites normalement stériles.
Les patients ont reçu soit de l'anidulafungine une fois par jour par voie i.v. (200 mg en dose de charge, suivis de 100 mg par jour), soit du fluconazole par voie i.v. (800 mg en dose de charge, suivis de 400 mg par jour). Le traitement a été administré pendant 14 jours au minimum et 42 jours au maximum. Les patients des deux bras de l'étude pouvaient passer au fluconazole par voie orale après 10 jours au moins de traitement par voie intraveineuse, s'ils pouvaient tolérer un traitement oral, s'ils avaient été apyrétiques pendant 24 heures au moins et si les hémocultures les plus récentes étaient négatives pour l'ensemble des Candida sp. Les patients ont été suivis pendant 6 semaines après la fin du traitement.
Le critère d'évaluation principal était la réponse globale (Global Response), à la fin du traitement intraveineux. Une classification comme réponse était définie aussi bien comme une amélioration clinique qu'une éradication microbiologique.
L'espèce la plus souvent isolée au début de l'étude était C. albicans (63.8% sous anidulafungine, 59.3% sous fluconazole), suivie par C. glabrata (15.7%, resp. 25.4%), C. parapsilosis (10.2%, resp. 13.6%) et C. tropicalis (11.8%, resp. 9.3%). Seuls 3% des patients étaient neutropéniques (ANC ≤500) et 81% présentaient un score APACHE II ≤20.
En ce qui concerne le critère d'évaluation principal, l'anidulafungine s'est montrée significativement supérieure au fluconazole. 96 patients (75.6%) du bras anidulafungine ont présenté un succès global, contre 71 patients (60.2%) du bras fluconazole. La différence entre les traitements était de 15.4% (IC 95%: 3.9, 27.0).
Les résultats des principaux critères d'évaluation secondaires (réponse clinique, réponse microbiologique) ainsi que ceux pour la réponse globale à la fin de chaque traitement antimycosique (ce qui signifie un éventuel traitement oral par du fluconazole inclus) étaient cohérents à cet égard.
De plus, 6 autres études de phase III/IV sur l'efficacité de l'anidulafungine en cas de candidémie et de candidiase invasive ont été réalisées, dans lesquelles ont été entre autres aussi inclus des patients neutropéniques (définis comme nombre absolu de neutrophiles ≤500 cellules/mm3, nombre de leucocytes ≤500 cellules/mm3 ou classification comme neutropénique par le médecin examinateur au début de l'étude) ainsi que ceux avec des infections des tissus profonds (dites Deep Tissue Infections, DTI). Quatre de ces études étaient des études ouvertes, non contrôlées; deux autres études ont été réalisées en double aveugle avec la caspofungine comme comparateur actif. Sans quoi le schéma de ces études était similaire à celui des études pivot.
L'efficacité dans ces sous-populations a de plus été examinée dans une analyse groupée des données de toutes les études.
Les patients atteints d'endocardite, d'ostéomyélite ou de méningite à Candida ont été exclus de toutes les études.
Efficacité chez des patients neutropéniques
Les données de 46 patients neutropéniques au total sont entrées dans l'analyse groupée. Seule une candidémie était présente chez 85% de ces patients. Les espèces les plus fréquemment isolés au début de l'étude étaient C. tropicalis (16/46), C. krusei (9/46), C. parapsilosis (8/46), C. albicans (7/46) et C. glabrata (7/46). La réponse globale (selon la définition plus haut) a atteint 56.5% à la fin du traitement intraveineux, 52.2% à la fin de tout traitement antimycosique (c'est-à-dire un passage éventuel à un traitement oral par le fluconazole inclus).
Efficacité en cas d'infections des tissus profonds (DTI)
Les données de 129 patients avec DTI ont été incluses dans l'analyse groupée susmentionnée, dont 16% avaient une candidémie concomitante.
L'infection était le plus fréquemment à localisation intraabdominale (cavité péritonéale: 54%, foie et/ou voies biliaires: 7%), suivie par la cavité pleurale (5%).
Les espèces les plus fréquemment isolées au début de l'étude à partir des tissus profonds étaient C. albicans (64%), C. glabrata (31%) et C. tropicalis (12%).
La réponse globale (selon la définition plus haut) se montait à 79.1% à la fin du traitement intraveineux, à 72.9% à la fin de tout traitement antimycosique.
Efficacité en cas d'infections par C. krusei
Les infections par C. krusei constituaient un critère d'exclusion dans les études pivot, cette espèce présentant une résistance connue contre le comparateur fluconazole. L'efficacité contre cette espèce a par conséquent été étudiée dans l'analyse groupée des 6 études supplémentaires. L'analyse groupée a réuni les données de 19 patients au total. 11 patients présentaient uniquement une candidémie, les 8 autres en plus une infection des tissus. Avec 8/19, le nombre de patients neutropéniques était élevé. La réponse globale (selon la définition plus haut) se montait à 14/19 à la fin du traitement intraveineux, à 12/19 à la fin de tout traitement antimycosique.

Pharmacocinétique

Chez des patients avec des infections fongiques, la pharmacocinétique de l'anidulafungine selon les analyses pharmacocinétiques de populations correspond à celle des volontaires en bonne santé. Sous une dose quotidienne de 100 mg après une dose de charge de 200 mg au jour 1, avec une vitesse de perfusion de 1.1 mg/min, la Cmax à l'état d'équilibre était d'environ 7 mg/L, la Cmin d'environ 3 mg/l, l'ASCss moyenne d'environ 110 mg × h/L.
Une faible variabilité interindividuelle de la valeur de l'exposition systémique (coefficient de variation ~25%) a été observée. L'état d'équilibre a été atteint le premier jour après l'administration de la dose de charge (deux fois la dose d'entretien journalière).
L'anidulafungine présente une pharmacocinétique linéaire dans une large fourchette de doses uniques journalières (15 à 130 mg).
Absorption
Non applicable.
Distribution
La pharmacocinétique de l'anidulafungine se caractérise par une demi-vie de distribution rapide (0.5 à 1 heure) et un volume de distribution de 30 à 50 L qui est comparable au volume total des liquides corporels. L'anidulafungine est très fortement liée aux protéines plasmatiques (>99%).
Aucune information n'est disponible sur la pénétration de l'anidulafungine dans le liquide céphalo-rachidien et/ou à travers la barrière hémato-encéphalique.
Métabolisme
Aucun métabolisme hépatique de l'anidulafungine n'a été observé. L'anidulafungine n'est pas un substrat cliniquement pertinent des isoenzymes du cytochrome P450.
A la température et au pH physiologiques, l'anidulafungine subit une dégradation chimique lente en un peptide à cycle ouvert qui ne possède plus d'activité antifongique. En conditions physiologiques, la demi-vie de dégradation de l'anidulafungine in vitro est d'environ 24 heures. In vivo, le métabolite à cycle ouvert est ensuite dégradé par des peptidases.
Élimination
La clairance de l'anidulafungine est d'environ 1 l/h. L'anidulafungine est éliminée essentiellement par voie biliaire. Elle présente une demi-vie d'élimination dominante d'environ 24 heures.
Environ 30% de la dose radiomarquée administrée, dont moins de 10% correspondaient au principe actif sous forme inchangée, ont été éliminés dans les fèces en 9 jours. La clairance rénale est faible, moins de 1% de la dose radiomarquée administrée a été excrété dans l'urine. 6 jours après l'administration, les concentrations d'anidulafungine étaient en dessous du seuil de détection. Des quantités négligeables de radioactivité ont été retrouvées dans le sang, l'urine et les fèces jusqu'à 8 semaines après l'administration.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de l'anidulafungine après l'administration d'au moins 5 doses journalières a été étudiée chez 24 enfants (2 à 11 ans) et adolescents (12 à 17 ans) immunodéprimés et neutropéniques. L'état d'équilibre a été atteint le premier jour après la dose de charge (deux fois la dose d'entretien journalière) et la Cmax à l'état d'équilibre et l'ASCss ont augmenté proportionnellement à la dose. Dans cette population, l'exposition systémique après la dose d'entretien journalière de 0.75 mg/kg/jour et d'1.5 mg/kg/jour a été comparable à celle observée chez des adultes après une dose respectivement de 50 mg/jour et 100 mg/jour.
Patients âgés
Une analyse de pharmacocinétique de population a montré que la clairance médiane était certes légèrement différente entre les patients âgés (≥65 ans, Cl médiane = 1.07 l/h) et les patients plus jeunes (<65 ans, Cl médiane = 1.22 l/h). Toutefois, l'intervalle des valeurs de clairance était comparable.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de l'anidulafungine a été étudiée chez des volontaires présentant une insuffisance hépatique de classe Child-Pugh A, B ou C. Les concentrations d'anidulafungine n'étaient pas augmentées chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique quel que soit son stade. Bien qu'une légère diminution de l'ASC ait été observée chez des patients présentant une insuffisance hépatique de classe Child-Pugh C, cette diminution était dans les limites des estimations de population observées chez des volontaires sains.
Troubles de la fonction rénale
Dans une étude clinique portant sur des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou terminale (nécessitant une dialyse), la pharmacocinétique de l'anidulafungine était comparable à celle observée chez des patients ayant une fonction rénale normale. L'anidulafungine n'est pas dialysable et peut être administrée avant, pendant ou après des séances d'hémodialyse.
Sexe
Chez des hommes et des femmes sains, les concentrations plasmatiques de l'anidulafungine étaient comparables. Au cours des études à doses multiples menées chez des patients, la clairance du principe actif était un peu plus élevée (de 22% environ) chez les hommes.
Poids corporel
Bien que le poids corporel ait été identifié comme une source de variabilité de la clairance lors de l'analyse de pharmacocinétique de population, le poids n'a qu'une faible pertinence clinique pour la pharmacocinétique de l'anidulafungine.
Origine ethnique
La pharmacocinétique de l'anidulafungine a été comparable chez les sujets caucasiens, noirs, asiatiques et latino-américains.

Données précliniques

Mutagénicité et carcinogénicité
Les études de génotoxicité in vitro et in vivo n'ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique de l'anidulafungine. Aucune étude à long terme chez l'animal n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène de l'anidulafungine.
Toxicité sur la reproduction
L'administration d'anidulafungine à des rats n'a pas eu d'effets sur la reproduction, y compris sur la fertilité des mâles et des femelles.
Chez le rat, l'anidulafungine, à la dose la plus élevée évaluée, n'a induit aucune toxicité sur le développement liée au médicament. Les effets sur le développement observés chez le lapin (légère réduction du poids des fœtus) ne sont apparus qu'à la plus haute dose évaluée, laquelle a également été materno-toxique.
Autres investigations
Trois doses différentes d'anidulafungine ont été administrées à des rats, puis les animaux ont été anesthésiés dans l'heure suivante à l'aide d'une combinaison de kétamine et de xylazine. Les rats du groupe ayant reçu la dose la plus élevée ont présenté des réactions liées à la perfusion qui ont été exacerbées par l'anesthésie. Certains rats du groupe sous dose intermédiaire ont présenté des réactions comparables, mais seulement après l'administration de l'anesthésie. Il n'a pas été observé d'effets indésirables chez les animaux du groupe sous faible dose, en présence ou en l'absence d'anesthésie. De même, les animaux du groupe sous dose intermédiaire n'ont pas présenté de réactions liées à la perfusion en l'absence d'anesthésie. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.

Remarques particulières

Incompatibilités
A l'exception des médicaments mentionnés dans le chapitre «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation», Anidulafungin Labatec ne doit pas être mélangé ou administré avec d'autres médicaments ou électrolytes.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). La poudre peut être stockée pendant 96 heures à une température maximale de 25 °C, puis être à nouveau conservée au réfrigérateur (2-8 °C).
Conserver hors de portée des enfants.
Solution reconstituée
La solution reconstituée est chimiquement et physiquement stable pendant 24 heures à une température maximale de 25 °C.
Compte tenu de ces données, la solution reconstituée doit être diluée durant ce laps de temps pour obtenir la solution pour perfusion.
Solution pour perfusion
La solution pour perfusion est chimiquement et physiquement stable pendant 48 heures à une température maximale de 25 °C. Ne pas congeler.
Pour des raisons microbiologiques, la solution reconstituée resp. la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation après la préparation de la solution relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
Remarques concernant la manipulation
L'anidulafungine doit être reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables puis dilué exclusivement avec une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) ou une solution pour perfusion de glucose à 5% (50 mg/ml). La compatibilité de la solution d'anidulafungine reconstituée avec des produits intraveineux, des additifs ou des médicaments autres que la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) ou la solution pour perfusion de glucose à 5% (50 mg/ml) n'a pas été étudiée.
Reconstitution
Reconstituer dans des conditions d'asepsie chaque flacon avec 30 ml d'eau pour préparations injectables pour obtenir une concentration de 3.33 mg/ml. Le temps de reconstitution peut aller jusqu'à 5 minutes. La solution reconstituée doit être limpide et exempte de particules visibles. Jeter la solution en cas de décoloration ou de présence de particules après la dilution finale.
Si la solution reconstituée n'est pas diluée immédiatement, elle doit être conservée au maximum 24 heures à une température maximale de 25 °C et être diluée durant ce laps de temps.
Dilution et perfusion
Les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement avant l'administration pour vérifier l'absence de particules et de décoloration, pour autant que la solution et le flacon le permettent. Jeter la solution en présence de particules ou d'une décoloration.
La vitesse de perfusion ne doit pas dépasser 1.1 mg/min (ce qui correspond à 1.4 mL/min lors de la reconstitution et de la dilution conformes aux instructions).
Transférer dans des conditions d'asepsie le contenu du flacon reconstitué dans une poche (ou un flacon) pour perfusion contenant soit une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/mL) soit une solution pour perfusion de glucose à 5% (50 mg/mL) pour obtenir une concentration d'anidulafungine de 0.77 mg/mL. Le tableau ci-dessous indique les volumes nécessaires pour chaque dose.
Spécifications concernant la dilution pour l'administration d'anidulafungine

A soit chlorure de sodium pour perfusion à 0.9% (9 mg/ml), soit glucose pour perfusion à 5% (50 mg/ml)
La concentration de la solution pour perfusion est de 0.77 mg/ml.
Si la solution pour perfusion n'est pas administrée immédiatement, elle peut être conservée pendant 48 heures à une température maximale de 25 °C. Ne pas congeler. La solution pour perfusion doit être administrée durant ce laps de temps.
À usage unique.

Numéro d’autorisation

67756 (Swissmedic).

Présentation

1 ou 5 flacons contenant 100 mg d'anidulafungine. [A]

Titulaire de l’autorisation

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).

Mise à jour de l’information

Octobre 2021.