Propriétés/Effets

Code ATC
J02AX06
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
L'anidulafungine est une échinocandine semi-synthétique, un lipopeptide synthétisé à partir d'un produit de fermentation d'Aspergillus nidulans.
Son mécanisme d'action repose sur l'inhibition sélective de la 1,3-β-D-glucane synthase, une enzyme présente dans les cellules fongiques mais pas dans les cellules de mammifères. La synthèse du 1,3-β-D-glucane, un composant essentiel de la paroi fongique, est ainsi inhibée. L'anidulafungine a une action fongicide contre des Candida sp. et agit contre les sites de croissance cellulaire active dans les filaments mycéliens d'Aspergillus fumigatus.
Activité in vitro
L'anidulafungine a été efficace in vitro contre C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei et C. tropicalis. Concernant l'importance clinique de ces résultats, voir «Efficacité clinique».
Les données in vitro montrent que les valeurs de CMI de l'anidulafungine sont plus élevées contre C. parapsilosis que contre d'autres espèces de Candida. Cela découle vraisemblablement d'une modification intrinsèque dans le gène cible. Dans les études cliniques, les taux de réponse concernant l'anidulafungine en présence de C. parapsilosis ne présentent pas de différences pertinentes par rapport à d'autres espèces (voir «Efficacité clinique»). L'utilisation d'échinocandines lors d'une infection à Candida systémique causée par C. parapsilosis ne doit toutefois pas être considérée comme traitement de premier choix.
Des valeurs de CMI élevées ont également été trouvées pour C. guilliermondii.
Une procédure standard de test de la sensibilité des types de Candida contre l'anidulafungine ainsi que les valeurs limites suivantes pour son interprétation ont été établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
Tableau 1: Valeurs limites EUCAST

Des isolats de Candida présentant une sensibilité réduite aux échinocandines (anidulafungine incluse) ont été rapportés. La pertinence clinique n'a toutefois jusqu'à ce jour pas encore été déterminée, ce qui signifie que l'on ne sait pas s'il existe un lien entre l'activité in vitro et la réponse clinique.
Pharmacodynamique de sécurité
Aucune étude approfondie de l'intervalle QT n'a été réalisée avec l'anidulafungine.
Efficacité clinique
La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'anidulafungine ont été évaluées dans une étude pivot internationale de phase 3, multicentrique, randomisée en double aveugle, sur n=256 patients de 16 à 91 ans avec une candidémie, ainsi que sur un nombre limité de patients atteints de candidoses invasives (infections profondes à Candida ou abcès, par ex. abcès intra-abdominaux). Parmi eux, 219 patients (116 sous anidulafungine (91.3%), 103 sous fluconazole (87.3%)) ne souffraient que de candidémie; 5.5% des patients dans le bras anidulafungine et 9.3% des patients dans le bras fluconazole présentaient uniquement des infections touchant d'autres sites normalement stériles; 3.1% des patients dans le bras anidulafungine et 3.4% des patients dans le bras fluconazole présentaient aussi bien une candidémie qu'une infection touchant d'autres sites normalement stériles.
Les patients ont reçu soit de l'anidulafungine une fois par jour par voie i.v. (200 mg en dose de charge, suivis de 100 mg par jour), soit du fluconazole par voie i.v. (800 mg en dose de charge, suivis de 400 mg par jour). Le traitement a été administré pendant 14 jours au minimum et 42 jours au maximum. Les patients des deux bras de l'étude pouvaient passer au fluconazole par voie orale après 10 jours au moins de traitement par voie intraveineuse, s'ils pouvaient tolérer un traitement oral, s'ils avaient été apyrétiques pendant 24 heures au moins et si les hémocultures les plus récentes étaient négatives pour l'ensemble des Candida sp. Les patients ont été suivis pendant 6 semaines après la fin du traitement.
Le critère d'évaluation principal était la réponse globale (Global Response), à la fin du traitement intraveineux. Une classification comme réponse était définie aussi bien comme une amélioration clinique qu'une éradication microbiologique.
L'espèce la plus souvent isolée au début de l'étude était C. albicans (63.8% sous anidulafungine, 59.3% sous fluconazole), suivie par C. glabrata (15.7%, resp. 25.4%), C. parapsilosis (10.2%, resp. 13.6%) et C. tropicalis (11.8%, resp. 9.3%). Seuls 3% des patients étaient neutropéniques (ANC ≤500) et 81% présentaient un score APACHE II ≤20.
En ce qui concerne le critère d'évaluation principal, l'anidulafungine s'est montrée significativement supérieure au fluconazole. 96 patients (75.6%) du bras anidulafungine ont présenté un succès global, contre 71 patients (60.2%) du bras fluconazole. La différence entre les traitements était de 15.4% (IC 95%: 3.9, 27.0).
Les résultats des principaux critères d'évaluation secondaires (réponse clinique, réponse microbiologique) ainsi que ceux pour la réponse globale à la fin de chaque traitement antimycosique (ce qui signifie un éventuel traitement oral par du fluconazole inclus) étaient cohérents à cet égard.
De plus, 6 autres études de phase III/IV sur l'efficacité de l'anidulafungine en cas de candidémie et de candidiase invasive ont été réalisées, dans lesquelles ont été entre autres aussi inclus des patients neutropéniques (définis comme nombre absolu de neutrophiles ≤500 cellules/mm3, nombre de leucocytes ≤500 cellules/mm3 ou classification comme neutropénique par le médecin examinateur au début de l'étude) ainsi que ceux avec des infections des tissus profonds (dites Deep Tissue Infections, DTI). Quatre de ces études étaient des études ouvertes, non contrôlées; deux autres études ont été réalisées en double aveugle avec la caspofungine comme comparateur actif. Sans quoi le schéma de ces études était similaire à celui des études pivot.
L'efficacité dans ces sous-populations a de plus été examinée dans une analyse groupée des données de toutes les études.
Les patients atteints d'endocardite, d'ostéomyélite ou de méningite à Candida ont été exclus de toutes les études.
Efficacité chez des patients neutropéniques
Les données de 46 patients neutropéniques au total sont entrées dans l'analyse groupée. Seule une candidémie était présente chez 85% de ces patients. Les espèces les plus fréquemment isolés au début de l'étude étaient C. tropicalis (16/46), C. krusei (9/46), C. parapsilosis (8/46), C. albicans (7/46) et C. glabrata (7/46). La réponse globale (selon la définition plus haut) a atteint 56.5% à la fin du traitement intraveineux, 52.2% à la fin de tout traitement antimycosique (c'est-à-dire un passage éventuel à un traitement oral par le fluconazole inclus).
Efficacité en cas d'infections des tissus profonds (DTI)
Les données de 129 patients avec DTI ont été incluses dans l'analyse groupée susmentionnée, dont 16% avaient une candidémie concomitante.
L'infection était le plus fréquemment à localisation intraabdominale (cavité péritonéale: 54%, foie et/ou voies biliaires: 7%), suivie par la cavité pleurale (5%).
Les espèces les plus fréquemment isolées au début de l'étude à partir des tissus profonds étaient C. albicans (64%), C. glabrata (31%) et C. tropicalis (12%).
La réponse globale (selon la définition plus haut) se montait à 79.1% à la fin du traitement intraveineux, à 72.9% à la fin de tout traitement antimycosique.
Efficacité en cas d'infections par C. krusei
Les infections par C. krusei constituaient un critère d'exclusion dans les études pivot, cette espèce présentant une résistance connue contre le comparateur fluconazole. L'efficacité contre cette espèce a par conséquent été étudiée dans l'analyse groupée des 6 études supplémentaires. L'analyse groupée a réuni les données de 19 patients au total. 11 patients présentaient uniquement une candidémie, les 8 autres en plus une infection des tissus. Avec 8/19, le nombre de patients neutropéniques était élevé. La réponse globale (selon la définition plus haut) se montait à 14/19 à la fin du traitement intraveineux, à 12/19 à la fin de tout traitement antimycosique.