Propriétés/Effets

Code ATC:
L04AA52
Mécanisme d'action
En raison de la production de cytokines pro-inflammatoires, de la libération d'anticorps auto-réactifs et de l'activation de lymphocytes T pathogènes, les lymphocytes B jouent un rôle important dans la pathogénèse de la SEP.
Les mécanismes exacts par lesquels l'ofatumumab exerce ses effets cliniques thérapeutiques dans le cas de la SEP-R ne sont pas clairs, mais on suppose qu'il y a une immunomodulation par une liaison à des lymphocytes B exprimant le CD20. L'ofatumumab est un anticorps anti-CD20 monoclonal entièrement humain (IgG1). Il se lie à un épitope spécifique qui inclut les petites et les grandes boucles extracellulaires de la molécule CD20, ce qui conduit à un taux de dissociation lent et à une haute affinité de liaison. La molécule CD20 est une phosphoprotéine transmembranaire qui est exprimée par les lymphocytes B depuis le stade de pré-lymphocyte B jusqu'au stade de lymphocyte B mature. La molécule CD20 est également exprimée sur une petite partie des lymphocytes T activés.
La lyse des lymphocytes B exprimant le CD20 est induite par la liaison de l'ofatumumab au CD20, à savoir en premier lieu par la cytotoxicité dépendant du complément (CDC) et, dans une moindre mesure, par la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant des anticorps (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). De plus, il a été montré que l'ofatumumab induit une lyse aussi bien des cellules exprimant fortement le CD20 que des cellules l'exprimant faiblement. Les lymphocytes T exprimant le CD20 sont également appauvris par l'ofatumumab.
Pharmacodynamique
Déplétion en lymphocytes B
Dans les études de phase III portant sur la SEP-R, l'administration d'ofatumumab 20 mg toutes les 4 semaines après une administration initiale de 20 mg aux jours 1, 7 et 14 a conduit, deux semaines seulement après le début du traitement, à une réduction rapide et durable des lymphocytes B en-dessous de la limite inférieure de la normale (lower limit of normal, LLN, définie comme étant 40 cellules/µl). La proportion totale de patients ayant un nombre de lymphocytes B ≤10 cellules/μl était de 81,9% à la semaine 2 et de 91,8% à la semaine 4. Cette déplétion en lymphocytes B ≤10 cellules/μl a été observée chez 98% des patients à la semaine 12 et a duré jusqu'à la semaine 96 ainsi que jusqu'à 120 semaines chez environ 97% des patients.
Des résultats similaires ont été observés dans une étude sur la bioéquivalence, dans laquelle le même schéma posologique que dans les études de phase III a été utilisé. Avant le début de la phase d'entretien à la semaine 4, des valeurs du nombre global de lymphocytes B de < 10 cellules/µl ont été atteintes chez 94% des patients, et ceci a été le cas pour 98% des patients à la semaine 12.
Repopulation en lymphocytes B
Des données issues des études de phase III portant sur la SEP-R indiquent que le délai moyen jusqu'au retour du nombre de lymphocytes B à la limite inférieure de la normale (LIN) ou à la valeur initiale après l'arrêt du traitement s'élève à 24,6 semaines.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de Kesimpta ont été étudiées dans le cadre de deux études pivots de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre une substance active avec une conception identique (G2301 [ASCLEPIOS I] et G2302 [ASCLEPIOS II]) chez des patients âgés de 18 à 55 ans atteints d'une SEP récurrente (SEP-R), présentant une valeur de niveau de handicap lié à la SEP de 0 à 5,5 sur l'échelle d'évaluation du handicap (Expanded Disability Status Scale, EDSS) lors de la sélection ainsi qu'au moins une poussée documentée l'année précédente ou deux poussées au cours des deux années précédentes ou une valeur d'IRM positive avec des lésions réhaussées par le gadolinium l'année précédente. L'étude comprenait des patients nouvellement diagnostiqués, mais également des patients transférés de leur traitement en cours.
Dans les deux études, 927 et 955 patients atteints de SEP-R ont été randomisés dans un rapport de 1:1 afin de recevoir soit des injections sous-cutanées avec 20 mg d'ofatumumab toutes les 4 semaines, en commençant à la semaine 4, après l'administration initiale de trois doses hebdomadaires de 20 mg au cours des 14 premiers jours (aux jours 1, 7 et 14), soit du tériflunomide 14 mg sous forme de gélules orales une fois par jour. Afin que la procédure d'insu soit garantie, les patients ont également reçu un placebo adapté qui correspondait au traitement dans l'autre bras de traitement respectif (conception de double placebo).
La durée de traitement était différente chez chaque patient et elle dépendait du moment où les critères de fin de l'étude étaient remplis. Dans les deux études, la durée moyenne de traitement était de 85 semaines, 33,0% des patients du groupe recevant l'ofatumumab ayant été traités plus longtemps que 96 semaines contre 23,2% des patients du groupe recevant le tériflunomide.
La démographie et les caractéristiques initiales étaient équilibrées dans les deux bras de traitement et dans les deux études (voir tableau 1).
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité des deux études était le taux annuel de poussées confirmées (annualised rate of confirmed relapses, ARR). Le temps jusqu'à l'aggravation du handicap sur l'échelle EDSS (confirmée après 3 mois et après 6 mois) qui était définie comme une augmentation du score EDSS de ≥1,5 (pour un score EDSS initial de 0), ≥1 (pour un score EDSS initial de 1 à 5) ou ≥0,5 (pour un score EDSS initial ≥5,5) a compté parmi les critères d'efficacité secondaires les plus importants. D'autres critères d'évaluation secondaires importants ont été le temps jusqu'à l'amélioration du handicap sur l'échelle EDSS (confirmée après 6 mois), le nombre de lésions en T1 réhaussées par le gadolinium par IRM, le taux annualisé de lésions en T2 nouvelles ou agrandies et le taux de diminution du volume du cerveau (brain volume loss, BVL). Les critères d'évaluation secondaires les plus importants en matière de handicap ont été évalués dans le cadre d'une méta-analyse des données combinées issues des études G2301 et G2302, tel que cela était défini dans les plans de contrôle.
Tableau 1 Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion

Les résultats d'efficacité des deux études sont résumés dans le tableau 2 et la figure 1.
Dans les deux études de phase III (G2301 et G2302), Kesimpta a montré une diminution significative du taux annuel de poussées par rapport au tériflunomide, à savoir de 50,5% et de 58,4%, respectivement (tous deux p < 0,001).
En outre, grâce à Kesimpta, le nombre de lésions en T1 réhaussées par le Gd et le taux de lésions en T2 nouvelles ou s'agrandissant a été réduit de manière significative de 95,9% et de 83,6%, respectivement (dans les deux études ensemble).
Les résultats en matière d'efficacité ont été comparables dans les deux études de phase III (G2301 et G2302) ainsi que dans les analyses exploratoires de sous-groupes définis sur la base du sexe, de l'âge, du poids corporel, de traitements antérieurs de la SEP, de la valeur initiale du handicap et de l'activité de la maladie.
Les données concernant l'efficacité à long terme et la sécurité à long terme issues d'une étude d'extension en ouvert en cours des deux études de phase III n'étaient pas encore disponibles au moment de l'autorisation.
Tableau 2 Vue d'ensemble des résultats des études de phase III portant sur la SEP-R

Immunogénicité
Un potentiel d'immunogénicité existe comme cela est le cas pour toutes les protéines thérapeutiques. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. Par ailleurs, l'incidence observée d'un test de détection des anticorps positif (y compris des anticorps neutralisants) peut être influencée par plusieurs facteurs. La méthodologie du test, la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, la médication concomitante et la maladie sous-jacente comptent parmi ces facteurs. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence des anticorps dans d'autres études ou avec l'incidence avec d'autres médicaments qui contiennent de l'ofatumumab peut être fallacieuse. Des anticorps dirigés contre le médicament, qui sont induits par le traitement (anticorps anti-médicaments AAM) dans les études de phase III ont été détectés chez 2 des 923 (0,2%) patients traités par KESIMPTA; aucun patient ayant des AAM améliorant le traitement ou des AAM neutralisants n'a été identifié. Un impact d'un titre d'AAM positif sur la pharmacocinétique, le profil de sécurité ou la cinétique des lymphocytes B n'a été observé chez aucun patient. Ces données ne sont toutefois pas suffisantes pour pouvoir évaluer l'impact des AAM sur la sécurité et l'efficacité de KESIMPTA.
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
Aucune étude d'évaluation de la sécurité et de l'efficacité chez les enfants et les adolescents (< 18 ans) n'a été menée.