Propriétés/Effets

Code ATC
L01AB02
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, agents alkylants
Mécanisme d’action / Pharmacodynamique
TRECONDI est une prodrogue d’un agent alkylant bifonctionnel dont l’activité cytotoxique s’exerce sur les précurseurs hématopoïétiques. L’activité du TRECONDI réside en sa conversion spontanée en une forme mono-époxyde intermédiaire et en Ldiépoxybutan (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
La formation d’époxydes résulte en une alkylation des centres nucléophiles de l’acide désoxyribonucléique (ADN) accompagnée d’une réticulation de l’ADN, phénomènes que l’on considère responsables de la déplétion en cellules souches et des effets antinéoplasiques obtenus.
Efficacité clinique
Patients adultes atteints de pathologies malignes
Au cours de l’essai pivot de phase III (Essai MC-FludT.14_L II), des patients adultes atteints de leucémie myéloblastique aiguë (LMA) ou de syndrome myélodysplasique (SMD) et à risque élevé dans le cadre de traitements de conditionnement standards en raison d’un âge élevé (≥ 50 ans) ou de comorbidités (score > 2 de l’indice de comorbidité spécifique de la greffe de cellules souches [HCT-CI]) ont été randomisés pour recevoir soit un traitement de conditionnement par TRECONDI à raison de 3 × 10 g/m² en association avec la fludarabine (FT10 ; n = 268), soit un traitement par le busulfan par voie intraveineuse (dose totale de 6,4 mg/kg) en association avec la fludarabine (FB2 ; n = 283), préalable à une greffe allogénique de CSH. Soixante-quatre pour cent (64 %) des patients étaient atteints de LMA et 36 % de SMD. L’âge médian des patients était de 60 ans (plage : 31-70 ans) ; 25 % des patients étaient âgés de plus de 65 ans.
Le critère d’évaluation principal de cette étude était la survie sans événement (SSE) après 2 ans. Les événements étaient définis comme une rechute de la maladie, un échec de greffe ou le décès (selon la première éventualité). La non-infériorité du protocole FT10 par rapport au protocole de référence FB2 a été prouvée statistiquement.
Après 24 mois, les 36,2 % du bras tréosulfan et les 48,4 % du bras busulfan ont présenté un événement EFS. L'EFS après 2 ans était de 65,7 % dans le bras tréosulfan et de 51,2 % dans le bras busulfan avec un risque relatif (HR) de 0,64 (IC à 95 % 0,49-0,84).
Après 24 mois, le taux de survie global dans le bras tréosulfan était de 72,7 % et dans le bras busulfan de 60,2 %. L'incidence cumulée de la GvHD aiguë était de 52,8 % (grade 3-4 : 6,4 %) dans le bras tréosulfan et de 57,2 % (grade 3-4 : 8,1 %) dans le bras busulfan. Une GvHD chronique (jusqu'à 2 ans après une greffe allogénique de CSH) a été observée chez 61,7 % des patients du bras tréosulfan et chez 60,3 % des patients du bras busulfan.
Les analyses de la SSE à 2 ans dans divers sous-groupes prédéfinis (type de donneur, groupe de risque, pathologie, groupe d’âge, score HCT-CI, statut de rémission à l’entrée dans l’étude et diverses combinaisons de ces paramètres) ont toutes été favorables au protocole à base de tréosulfan (hazard ratio [HR] du FT10 vs FB2 < 1), à une seule exception près (groupe de risque II des patients apparentés à un donneur [MRD] ; HR 1,18 [IC à 95 % ; 0,61, 2,26]).
Patients adultes atteints de pathologies non malignes
Les informations disponibles sur le traitement de conditionnement à base de tréosulfan (protocole FT14 + thiotépa; voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi ») chez le patient adulte atteint de pathologies non malignes sont limitées. Les principales indications d’une greffe allogénique de CSH précédée d’un traitement de conditionnement par tréosulfan chez l’adulte atteint de pathologies non malignes sont les hémoglobinopathies (ex. drépanocytose, thalassémie majeure [TM]), un déficit immunitaire primitif, un syndrome hémophagocytaire, un trouble de la régulation immunitaire et une aplasie médullaire.
Dans une étude, 31 patients atteints de pathologies non malignes ont été traités par un protocole FT14 associé à des globulines anti-thymocytes. L’âge des patients était compris entre 0,4 et 30,5 ans ; 29 % d’entre eux présentaient un score HCT-CI > 2. Tous les patients ont été greffés, avec un délai médian avant prise de greffe des neutrophiles de 21 jours (plage : 12-46). La survie globale projetée à deux ans était de 90 %. Des réponses complètes ont été observées chez 28 patients (90 %), telles que mesurées par symptomatologie clinique et analyses biologiques.
Un groupe italien a traité 60 patients atteints de TM (âge compris entre 1-37 ans; y compris 12 adultes) par un protocole FT14 associé à du thiotépa. Tous les patients ont été greffés à l’exception d’un patient, décédé au Jour +11; le délai médian de récupération en neutrophiles et en plaquettes était de 20 jours. Avec un suivi médian de 36 mois (plage : 4-73), la probabilité de survie globale à 5 ans était de 93 % (IC à 95 % : 83-97 %). Aucune différence en termes de résultats n’a été observée entre les patients pédiatriques et les adultes.
Une comparaison rétrospective entre un traitement de conditionnement à base de tréosulfan (n=16) et un traitement de conditionnement à base de busulfan (n=81) chez le patient adulte a révélé des taux de survie fortement comparables (70,3 ± 15,1 % vs. 69,3 ± 5,5 %), tandis que le risque de maladie de la GvHDaiguë était inférieur dans le groupe sous tréosulfan (odds ratio de 0,28 ; IC à 95 %, 0,12-0,67 ; p = 0,004).
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints de pathologies malignes
L’efficacité et la sécurité du traitement de conditionnement à base de tréosulfan ont été évaluées chez 70 patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA), de LMA, de SMD ou de leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ) ayant reçu un traitement de conditionnement par tréosulfan et fludarabine avec (n = 65) ou sans (n = 5) thiotépa (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). La dose de tréosulfan a été adaptée en fonction de la surface corporelle propre du patient et 10, 12 ou 14 g/m² de surface corporelle par jour ont été administrés en perfusion intraveineuse de 2 heures aux Jours -6, -5 et -4, avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Au total, 37 patients (52,9 %) étaient âgés de moins de 12 ans.
Aucun patient n’a présenté d’échec de greffe primaire, mais un patient LLA a présenté un échec de greffe secondaire. L’incidence du chimérisme de type donneur complet était de 94,2 % (IC à 90 %, 87,2--98,0 %) à la visite du Jour +28, de 91,3 % (IC à 90 %, 83,6-96,1 %) à la visite du Jour +100 et de 91,2 % (IC à 90 %, 82,4-96,5 %) à la visite du Mois 12.
La survie globale après 12 mois était de 91,4 % (IC à 90 % 83,9-95,5 %). Dans l’ensemble, 7 des 70 patients (10,0 %) sont décédés au cours de cette période, deux patients en raison d'une rechute ou progression de la maladie, trois patients pour des raisons liés à une greffe et deux autres patients pour d'autres raisons. L'absence de mortalité liée à la transplantation jusqu'au jour +100 après la GCSH (critère d'évaluation principal) était de 98,6 % (IC à 90 % 93,4-99,7 %)
La mortalité liée à la transplantation à 12 mois était de 2,9 % (IC à 90 % : 0,9 à 8,9 %). Onze patients ont souffert de rechute ou uneprogression de la maladie. L'incidence cumulée des rechutes/progressions était de 15,7 % (IC à 90 % 8,6-22,9 %) au Mois + 12.
La survie globale à 24 mois était de 85,7 % (IC à 90 %, 77,1-91,2 %). Dans l’ensemble, 12 patients sur 70 (17,1 %) sont décédés, 8 en raison d’une rechute ouprogression de la maladie et 4 pour des raisons liées à la greffe. La proportion de patients n’ayant pas expérimenté d’événement fatal lié à la greffe avant le Jour +100 suivant la greffe de CSH (critère d’évaluation principal) était de 98.6% (IC à 90% ; 93,4-99,9%). Un décès lié à la greffe/au traitement a été décrit avant le Jour +100 suivant la greffe de CSH. La mortalité liée à la greffe à 24 mois était de 4,6 % (IC à 90 %, 1,8-11,4 %). Seize patients ont subi une rechute ouprogression de la maladie. L’incidence cumulée des rechutes/progressions était de 23,0 % (IC à 90 %, 14,7-31,3 %) au Mois +24.
Patients pédiatriques atteints de pathologies non malignes
L’efficacité et la sécurité du traitement de conditionnement à base de tréosulfan/fludarabine ± thiotépa ont été encore évaluées chez 51 patients atteints de pathologies non malignes (déficit immunitaire primitif, hémoglobinopathie, trouble inné du métabolisme et syndromes d’aplasie médullaire). La dose de tréosulfan a été adaptée en fonction de la surface corporelle propre du patient et 10, 12 ou 14 g/m² de surface corporelle par jour ont été administrés en perfusion intraveineuse de 2 heures aux Jours -6, -5 et -4, avant la perfusion de cellules souches (Jour 0). Le schéma posologique a été adapté pendant l’étude en termes de catégories de surface corporelles appliquées pour les différentes doses, en conséquence 2 patients ont reçu une dose plus élevée par rapport au schéma posologique initial. Cinquante patients évaluables traités par le traitement de conditionnement de référence à base de busulfan/fludarabine ± thiotépa ont servi de groupe de contrôle actif. La dose de busulfan a été adaptée en fonction du poids corporel du patient et 3,2 à 4,8 mg/kg/jour ont été administrés aux Jours -7, -6, -5 et -4. La plupart des sujets de l’étude (84 % dans les deux bras) ont reçu le protocole d’intensification avec du tiothépa administré en 2 doses uniques de 5 mg/kg de poids corporel au Jour -2. La plupart des patients étaient âgés de 28 jours à 11 ans (88,2 % dans le bras tréosulfan et 80 % dans le bras busulfan). L’erreur alpha n’a pas été contrôlé pour les tests multiples dans cette étude. L’incidence de la non‑survenue d’événements fatals liés à la greffe (traitement) avant le Jour +100 (critère d’évaluation principal) était de 100,0 % (IC à 90 %, 94,3 %-100,0 %) dans le bras tréosulfan et de 90,0 % (IC à 90 %, 80,1 %-96,0 %) dans le bras busulfan. Après 3 ans, la mortalité liée à la transplantation était de 3,9 % (IC à 90 % 1,2-12,0 %) avec le tréosulfan et de 14,0 % (IC à 90 % 7,8-24,5 %) avec le busulfan. La survie globale à 1 an était de 96,1 % (IC à 90 %, 88,0 %-98,8 %) avec le tréosulfan et de 88,0 % avec le busulfan (IC à 90 %, 77,9 -93,7 %). Après 3 ans, la survie globale dans le bras tréosulfan était de 94,1 % (IC à 90 % 85,4-97,7 %) et dans le bras busulfan de 86,0 % (IC à 90 % 75,5-92,2 %). Au total, 2 patients (3,9 %) dans le bras tréosulfan et 2 patients (4,0 %) dans le bras busulfan ont présenté un échec de greffe primaire, tandis que des échecs de greffe secondaires ont été décrits chez 9 patients (18,4 %) recevant un traitement de conditionnement à base de tréosulfan. Aucun cas d’échec secondaire du greffon n’a été signalé chez les patients recevant un conditionnement à base de busulfan. L'incidence du chimérisme de type donneur complet au jour + 28 était comparable entre les groupes. Au fil du temps, l'incidence du chimérisme du donneur complet a diminué dans les deux groupes, le chimérisme du donneur complet étant moins soutenu au sein du groupe de patients traités par le tréosulfan.