Pharmacocinétique

Le tréosulfan est une prodrogue dont la conversion spontanée dans des conditions physiologiques (pH 7,4 ; 37 °C) entraîne la formation d’une forme mono-époxyde intermédiaire et de Ldiépoxybutane dont la demi-vie est de 2,2 heures.
Absorption
Après perfusion intraveineuse, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dès la fin de la perfusion. Les concentrations plasmatiques maximales (moyenne ± écart-type) chez le patient adulte après une perfusion intraveineuse de 2 heures de 10, 12 ou 14 g/m² de tréosulfan étaient de 306 ± 94 µg/ml, 461 ± 102 µg/ml, et 494 ± 126 µg/ml, respectivement.
Distribution
Le tréosulfan se distribue rapidement dans l’organisme; toutefois la barrière hémato-encéphalique est traversée par le tréosulfan de manière très limitée (voir rubrique «Données précliniques»). Le volume de distribution chez le patient adulte est d’environ 20-30 litres. Aucune accumulation de dose avec le traitement quotidien recommandé pendant 3 jours consécutifs n’a été observée.
Le tréosulfan n’est pas lié aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Dans des conditions physiologiques (pH 7,4, température 37 °C), le tréosulfan pharmacologiquement inactif est converti spontanément (sans intervention enzymatique) en une forme mono-époxyde intermédiaire active (S, S-EBDM = (2S, 3S)-1,2époxybutane-3,4-diol-4-méthanesulfonate) et finalement en Ldiépoxybutane (S, S-DEB = (2S, 3S)-1,2:3,4-diépoxybutane).
Élimination
Les concentrations plasmatiques du tréosulfan déclinent de manière exponentielle et leur cinétique pourrait être décrite comme un processus d’élimination du premier ordre suivant un modèle à deux compartiments.
La demi-vie terminale (T1/2ß) du tréosulfan administré par voie intraveineuse (jusqu’à 47 g/m²) est d’environ 2 heures. Environ 25-40 % de la dose de tréosulfan est excrétée sous forme inchangée dans les urines pendant 24 heures, dont près de 90 % dans les 6 premières heures suivant l’administration.
Linéarité/non-linéarité
Une analyse de régression de l’aire sous la courbe (ASC0-∞) en fonction de la dose de tréosulfan a indiqué une corrélation linéaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale et hépatique
Il n’a été mené aucune étude de pharmacocinétique avec le tréosulfan chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale et hépatique sévères, ces patients étant généralement inéligibles à une greffe allogénique de CSH. Environ 25-40 % du tréosulfan sont excrétés dans les urines; toutefois, une influence de la fonction rénale ou de la clairance rénale du tréosulfan n’a pas été observée.
Population pédiatrique
Les calculs de dose conventionnels se fondant uniquement sur la surface corporelle des patients entraînent une exposition (ASC) significativement plus élevée chez le jeune enfant et le nourrisson, dont la surface corporelle est faible comparée à celles des adolescents ou des adultes. Par conséquent, la posologie du tréosulfan pour les patients pédiatriques doit être adaptée en fonction de leur surface corporelle propre (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»), ce qui conduit à une exposition au tréosulfan comparable chez les enfants de tous les groupes d’âge, correspondant à une exposition à une dose de 3 × 14 g/m² chez l’adulte.
La demi-vie terminale apparente moyenne du tréosulfan est comparable entre les différents groupes d’âge et est comprise entre 1,3 et 1,6 heure.
L’évaluation pharmacocinétique/pharmacodynamique n’a pas montré de changement significatif du délai avant prise de greffe en fonction de l’ASC.