Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
L’effet thérapeutique recherché d’un traitement de conditionnement est une myélosuppression profonde accompagnée d’une pancytopénie apparaissant chez tous les patients.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés (patients adultes/population pédiatrique) suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI préalable à une greffe allogénique de CSH comprennent : affections gastro-intestinales (stomatite [36,4 %/66,1 %], vomissements [22,5 %/42,1 %], nausées [38,0 %/26,4 %], diarrhée [14,4 %/33,1 %], douleurs abdominales [9,6 %/17,4 %]), hépatotoxicité (0,3 %/26,4 %), élévation de la bilirubine (17,1 %/6,6 %), faiblesse (fatigue, asthénie, léthargie) (14,7 %/1,7 %), éruption cutanée, y compris éruption cutanée maculopapuleuse (5,9 %/13,2 %), fièvre (4,1 %/13,2 %), infections globales (y compris sepsis) (10,1 %/11,6 %), élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT [4,9 %/10,7 %]), prurit (2,8 %/10,7 %), neutropénie fébrile (10,1 %/1,7 %), alopécie (1,5 %/9,9 %), appétit diminué (8,0 %/0,8 %) ainsi que l’élévation de l’aspartate aminotransférase (ASAT [4,1 %/6,6 %]) et œdème (6,2 %/0,8 %).
Adultes
Les fréquences des effets indésirables rapportés émanent de 5 études cliniques (incluant un nombre total de 613 patients) au cours desquelles TRECONDI en association avec la fludarabine a été étudié en tant que traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de CSH chez des patients adultes. TRECONDI a été administré à une dose comprise entre 10 et 14 g/m² de surface corporelle pendant 3 jours consécutifs.
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont listés par classe de systèmes d’organes et par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations*
Fréquent : infections (bactériennes, virales, fongiques) (tous grades: 8,2%, grade 3 ou plus: 4,2%), sepsisa (tous grades: 2,0%, grade 3 ou plus: 2,0%), protéine C-réactive augmentée (tous grades: 1,6%, grade 3 ou plus: 0,7%)
Fréquence inconnue: choc septique
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)*
Fréquence inconnue: malignité secondaire liée au traitement
Affections hématologiques et du système lymphatique*
Très fréquent: myélosuppression (tous grades: 100%), pancytopénie (tous grades: 100%), neutropénie fébrile (tous grades: 10,1%, grade 3 ou plus: 10,0%)
Affections du système immunitaire
Fréquent: hypersensibilité (tous grades: 1,1%)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: appétit diminué (tous grades: 8,0%, grade 3 ou plus: 1,6%), prise de poids (tous grades: 1,8%), perte de poids (tous grades: 1,1%)
Peu fréquent: intolérance au glucose y compris hyperglycémie et hypoglycémie (tous grades: 0,5%, grade 3 ou plus: 0,5%), acidoseb (tous grades: 0,3%, grade 3 ou plus: 0,3%)
Affections psychiatriques
Fréquent: insomnie (tous grades: 1,0%)
Peu fréquent: état confusionnel (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,2%)
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalée (tous grades: 4,9%, grade 3 ou plus: 0,5%), sensationde vertige (tous grades: 2,9%)
Peu fréquent : neuropathie périphérique sensitive (tous grades: 0,7%, grade 3 ou plus: 0,2%), hémorragie intracrânienne (tous grades: 0,5%, grade 3 ou plus: 0,3%), encéphalopathie (tous grades: 0,2%, grade 3 ou plus: 0,2%), trouble extrapyramidal (tous grades: 0,3%), syncope (tous grades: 0,3%, grade 3 ou plus: 0,3%), paresthésie (tous grades: 0,3%)
Affections oculaires
Fréquence inconnue: sécheresse oculaire
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent: vertige (tous grades: 0,5%)
Affections cardiaques*
Fréquent: arythmies cardiaques (ex. fibrillation auriculaire, arythmie sinusale) (tous grades: 3,6%, grade 3 ou plus: 0,7%)
Peu fréquent: arrêt cardiaque (tous grades: 0,2%, grade 3 ou plus: 0,2%), insuffisance cardiaque (tous grades: 0,2%), infarctus du myocarde (tous grades: 0,2%, grade 3 ou plus: 0,2%), épanchement péricardique (tous grades: 0,2%)
Affections vasculaires
Fréquent: hypertension (tous grades: 2,8%, grade 3 ou plus: 0,7%), hypotension (tous grades: 1,1%), bouffée congestive (tous grades: 1,0%)
Peu fréquent: hématome (tous grades: 0,7%), embolie (tous grades: 0,2%, grade 3 ou plus: 0,2%)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: épistaxis (tous grades: 4,2%, grade 3 ou plus: 0,2%), dyspnée (tous grades: 1,5%, grade 3 ou plus: 0,5%)
Peu fréquent: inflammation du larynx ou du pharynx (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,3%), hoquet (tous grades: 0,8%), épanchement pleural (tous grades: 0.7%, grade 3 ou plus: 0.3%), pneumopathie inflammatoire (tous grades: 0.5%, grade 3 ou plus: 0,2%), douleur oropharyngée (tous grades: 0,5%), douleur laryngée (tous grades: 0,3%), toux (tous grades: 0,3%), dysphonie (tous grades: 0,3%)
Affections gastro-intestinales*
Très fréquent: nausée (tous grades: 38,0%, grade 3 ou plus: 3,8%), stomatite/mucite (tous grades: 36,4%, grade 3 ou plus: 5,7%), vomissement (tous grades: 22,5%, grade 3 ou plus: 0,5%), diarrhée (tous grades: 14,4%, grade 3 ou plus: 1,6%)
Fréquent: douleur abdominale (tous grades: 9,6%, grade 3 ou plus: 1,5%), constipation (tous grades: 2,9%), dyspepsie (tous grades: 2,6%), dysphagie (tous grades: 1,5%, grade 3 ou plus: 0,7%), douleur buccale (tous grades: 1,1%, grade 3 ou plus: 0,5%), gastrite (tous grades: 1,0%), douleur gastro-intestinale ou de l’œsophage (tous grades: 1,0%, grade 3 ou plus: 0,7%)
Peu fréquent: distension abdominale (tous grades: 0,8%), bouche sèche (tous grades: 0,8%), hémorragie buccale (tous grades: 0,7%, grade 3 ou plus: 0,2%), hémorragie gastrique (tous grades: 0,2%, grade 3 ou plus: 0,2%), colite neutropénique (tous grades: 0,2%, grade 3 ou plus: 0,2%), œsophagite (tous grades: 0,3%), inflammation anale (tous grades: 0,3%)
Affections hépatobiliaires*
Très fréquent: bilirubine augmenté (tous grades: 17,1%, grade 3 ou plus: 3,9%)
Fréquent: transaminases (ALT/AST) (tous grades: 9,0%, grade 3 ou plus: 5,9%) et γGT (tous grades: 2,9%, grade 3 ou plus: 2,0%) augmentées
Peu fréquent: maladie veino-occlusive hépatique (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,2%), augmentation de la phosphatase alcaline sanguine (tous grades: 0,7%, grade 3 ou plus: 0,3%), hépatotoxicité (tous grades: 0,3%, grade 3 ou plus: 0,2%), hépatomégalie (tous grades: 0,3%)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: éruption cutanée maculopapuleuse (tous grades: 5,2%, grade 3 ou plus: 0,7%), purpura (tous grades: 3,4%, grade 3 ou plus: 0,2%), érythème (tous grades: 3,1%, grade 3 ou plus: 0,2%), prurit (tous grades: 2,8%), alopécie (tous grades: 1,5%), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (tous grades: 1,3%)
Peu fréquent: érythème polymorphe (tous grades: 0,7%), dermatite acnéiforme (tous grades: 0,7%), éruption cutanée (tous grades: 0,7%), sécheresse cutanée (tous grades: 0,5%), nécrose cutanée (tous grades: 0,2%, grade 3 ou plus: 0,2%) ou ulcère cutané (tous grades: 0,2%), dermatite (tous grades: 0,3%, grade 3 ou plus: 0,2%), hyperpigmentation cutanéed (tous grades: 0,3%)
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: douleurs aux extrémités (tous grades: 1,3%, grade 3 ou plus: 0,2%), dorsalgie (tous grades: 1,3%), douleur osseuse (tous grades: 1,3%, grade 3 ou plus: 0,2%), arthralgie (tous grades: 1,0%, grade 3 ou plus: 0,2%)
Peu fréquent: myalgie (tous grades: 0,8%)
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: hématurie (tous grades: 1,5%, grade 3 ou plus: 0,3%), insuffisance rénale aiguë (tous grades: 1,3%, grade 3 ou plus: 0,7%)
Peu fréquent: douleur des voies urinaires (tous grades: 0,5%), insuffisance rénale (tous grades: 0,2%), dysurie (tous grades: 0,3%)
Fréquence inconnue: cystite hémorragique c
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent: états asthéniques (fatigue, asthénie, léthargie) (tous grades: 14,7%, grade 3 ou plus: 1,1%)
Fréquent : œdèmes (tous grades: 6,2%), fièvree (tous grades: 4,1%, grade 3 ou plus: 0,2%), frissons (tous grades: 1,3%)
Peu fréquent: douleur thoracique non cardiaque (tous grades: 0,7%, grade 3 ou plus: 0,2%), douleurs (tous grades: 0,5%)
Investigations
Peu fréquent: Lactate déshydrogénase (LDH) augmentée dans le sang (tous grades: 0,3%)
* Voir détails dans les rubriques suivantes
a Infection cliniquement ou microbiologiquement documentée associée à une neutropénie de grade 3 ou 4 (nombre absolu de neutrophiles [NAN] < 1,0 x 109/l) et sepsis
b Une acidose peut être une conséquence de la libération d’acide méthane sulfonique suite à l’activation/clivage du TRECONDI dans le plasma.
c Cas décrits (> 2) suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI issus d’autres sources
d Pigmentation de couleur bronze
e Fièvre en l’absence de neutropénie, avec une neutropénie définie comme un NAN< 1,0 x 109/l
Description de certains effets indésirables
Infections globales
L’incidence globale des infections était de 10,1 % (62/613). Cela inclut l’incidence des infections bactériennes, virales et fongiques (50/613 ; 8,1 %) et des sepsis globaux (12/613 ; 2 %). Le type d’infection le plus fréquent était une infection pulmonaire (10/62 [16,1 %]). Les pathogènes incluaient des bactéries (ex. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), des virus (ex. cytomégalovirus [CMV], virus d’Epstein-Barr [EBV]), ainsi que des champignons (ex. candida). Les sepsis globaux incluent les cas de sepsis (9/613 ; 1,5 %), de sepsis à staphylocoques (2/613 ; 0,3 %) et de sepsis à entérocoques (1/613 ; 0,2 %). Le taux d’infection était plus faible chez les patients traités avec le régime posologique de 10 g/m² de TRECONDI par jour, du Jour -4 au Jour -2 (8,1 %).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
Un adulte sur les 613 patients étudiés (0,2 %) a développé une tumeur maligne secondaire (cancer du sein). Quelques autres cas de tumeur maligne secondaire suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI ont été décrits par d’autres médecins investigateurs. Une leucémie myéloblastique aiguë a été observée chez 1,4 % des 553 patients atteints de tumeurs solides après un traitement au long cours par doses conventionnelles de Treosulfan per os.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Des affections hématologiques ont été observées chez 62 des 613 patients adultes (10,1 %). L’effet indésirable le plus fréquent était une neutropénie fébrile (10,1 %). L’incidence la plus faible a été décrite avec le régime posologique de 10 g/m²/jour, administré du Jour -4 au Jour -2 (4,4 %).
La durée médiane (25 %/75 % percentiles) de la neutropénie était de 14 (12, 20) jours avec la dose de TRECONDI à 10 g/m² et de 17,5 (14, 21) jours avec la dose de TRECONDI de 14 g/m².
Affections cardiaques
Des affections cardiaques ont été observées chez 21 patients (3,4 %). Les effets indésirables les plus fréquents étaient des arythmies cardiaques, ex. fibrillation auriculaire (1,0 %), tachycardie sinusale (0,8 %), tachycardie supraventriculaire (0,3 %) et extrasystole ventriculaire (0,3 %). Des cas isolés d’arrêt cardiaque, d’insuffisance cardiaque et d’infarctus du myocarde ont été décrits. La fréquence la plus basse d’affections cardiaques a été observée avec le régime posologique de 10 g/m²/jour, administré du Jour -4 au Jour -2 (2,6 %).
Affections gastro-intestinales
Des troubles gastro-intestinaux ont été observés chez 379 patients (61,8 %). Les effets indésirables les plus fréquemment décrits étaient : nausée (38,0 %), stomatite (36,4 %), vomissement (22,5 %), diarrhée (14,4 %) et douleur abdominale (9,6 %). Les fréquences les plus faibles de ces effets indésirables ont été observées avec le régime posologique de 10 g/m²/jour, administré du Jour -4 au Jour -2 (21,5 %, 32,2 %, 14,8 %, 5,9 % et 6,7 %, respectivement).
Affections hépatobiliaires
L’incidence globale de la maladie veino-occlusive (MVO) hépatique était de 0,8 % (5/613). Les MVO sont survenues uniquement avec le régime posologique de 14 g/m²/jour de TRECONDI. Aucun de ces cas n’a été d’issue fatale ou n’a menacé le pronostic vital des patients.
Population pédiatrique
Les réactions indésirables rapportées émanent de deux études cliniques (incluant un total de 121 patients, âge médian : 7 ans [plage : 0-17 ans]) au cours desquelles TRECONDI en association avec la fludarabine (et associé à du thiotépa dans la plupart des cas) a été administré en tant que traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique de CSH chez des patients pédiatriques atteints de pathologies malignes ou non malignes.TRECONDI a été administré à une dose comprise entre 10 et 14 g/m² de surface corporelle sur trois jours consécutifs.
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont listés par classe de systèmes d’organes et par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations*
Très fréquent: Infections (bactériennes, virales, fongiques) (tous grades: 11,6%, grade 3 ou plus: 5,0%)
Fréquent: protéine C-réactive augmentée (tous grades: 2,5%, grade 3 ou plus: 1,7%)
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)*
Fréquence inconnue (grade 3 aussi ou plus): Malignité secondaire liée au traitementa
Affections hématologiques et du système lymphatique*
Très fréquent: myélosuppression (100%), pancytopénie (100%)
Fréquent: neutropénie fébrile (tous grades: 1,7 %, grade 3 ou plus: 1,7%)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent: alcalose (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,8%), déséquilibre électrolytique (tous grades: 0,8%), hypomagnésémie (tous grades: 0,8%), appétit diminué (tous grades: 0,8%)
Affections du système nerveux*
Fréquent: céphalée (tous grades: 2,5%), paresthésie (tous grades: 1,7%, grade 3 ou plus: 0,8%)
Peu fréquent: convulsion (tous grades: 0.8%)
Affections oculaires
Peu fréquent: hémorragie conjonctivale (tous grades: 0,8%), sécheresse oculaire (tous grades: 0,8%)
Affections vasculaires
Peu fréquent: syndrome d’hyperperméabilité capillaire (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,8%), hypertension (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,8%), hypotension (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,8%)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: douleur oropharyngée (tous grades: 4,1%), épistaxis (tous grades: 4,1%)
Peu fréquent: hypoxie (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,8%), toux (tous grades: 0,8%)
Affections gastro-intestinales*
Très fréquent: stomatite/mucite (tous grades: 66,1%, grade 3 ou plus: 32,2%), vomissement (tous grades: 42,1%, grade 3 ou plus: 4,1%), diarrhée (tous grades: 33,1%, grade 3 ou plus: 7,4%), nausée (tous grades: 26,4%, grade 3 ou plus: 8,3%), douleur abdominale (tous grades: 17,4 %, grade 3 ou plus: 0,8%)
Fréquent: inflammation anale (tous grades: 3,3%), dysphagie (tous grades: 2,5%, grade 3 ou plus: 2,5%), douleur buccale (tous grades: 2,5%), dyspepsie (tous grades: 1,7%), proctite (tous grades: 1,7%)
Peu fréquent: colite neutropénique (tous grades: 0.8%, grade 3 ou plus: 0.8%), douleur gingivale (tous grades: 0,8%), douleur de l’œsophage (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,8%), constipation (tous grades: 0,8%)
Affections hépatobiliaires
Très fréquent: hépatotoxicité (tous grades: 26,4%), ALT augmentée (tous grades: 10,7%, grade 3 ou plus: 3,3%)
Fréquent: AST augmentée (tous grades: 6,6%, grade 3 ou plus: 1,7%), bilirubine sanguine augmentée (tous grades: 6,6%, grade 3 ou plus: 2,5%), maladie veino-occlusive hépatique (tous grades: 1,7%), hépatomégalie (tous grades: 1,7%), γGT augmentée (tous grades: 1,7%, grade 3 ou plus: 0,8%)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: prurit (tous grades: 10,7 %)
Fréquent: alopécie (tous grades: 9,9%, grade 3 ou plus: 2,5%), éruption cutanée maculopapuleuse (tous grades: 7,4%, grade 3 ou plus: 2,5%), éruption cutanée (tous grades: 5,8%), érythème (tous grades: 4,1%, grade 3 ou plus: 0.8%), hyperpigmentation de la peaub (tous grades: 4,1%), douleur cutanée (tous grades: 3,3%), dermatite exfoliatrice (tous grades et grade 3 ou plus: 2,5%), urticaire (tous grades: 2,5%), ulcère cutané (tous grades: 1,7%)
Peu fréquent: érythème polymorphe tous grades: 0,8%), dermatite bulleuse (tous grades: 0,8%), dermatite acnéiforme (tous grades: 0,8%), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (tous grades: 0,8%)
Fréquence inconnue: dermite du siègea
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: Douleur aux extrémités (tous grades: 1,7%)
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: insuffisance rénale aiguë (tous grades: 1,7%, grade 3 ou plus: 1,7%)
Peu fréquent: insuffisance rénale (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0,8%), cystite d’origine non infectieuse (tous grades: 0,8%, grade 3 ou plus: 0.8%), hématurie (tous grades: 0,8%)
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent: douleur pénienne (tous grades: 1,7%)
Peu fréquent: érythème scrotal (tous grades: 0,8%)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent: fièvre (tous grades: 13,2%)c
Fréquent: frissons (tous grades: 2,5%), fatigue (tous grades: 1,7%)
Peu fréquent: œdème de la face (tous grades: 0,8%), douleurs (tous grades: 0,8%)
* Voir détails dans les rubriques suivantes.
a Cas décrits (> 1) suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI issus d’autres sources
b Pigmentation de couleur bronze
c Fièvre en l’absence de neutropénie, avec une neutropénie définie comme un NAN< 1,0 x 109/l
Description de certains effets indésirables
Infections
L’incidence globale des infections chez les 121 patients pédiatriques était de 11,6 % (14/121) et était donc comparable à celle observée dans le groupe de patients adultes. La fréquence était plus élevée dans la tranche d’âge pédiatrique de 12-17 ans (6/39 [15,4 %]) par rapport aux enfants plus jeunes (7/59 [11,9 %]).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compriskystes et polypes)
Un cas de tumeur maligne secondaire (syndrome myélodysplasique) a été décrit chez un enfant environ 12 mois après un traitement de conditionnement à base de Treosulfan pour la drépanocytose.
Six cas de tumeur maligne secondaire ont été décrits par d’autres médecins investigateurs suite à un traitement de conditionnement à base de TRECONDI. Cinq patients pédiatriques ont reçu une greffe allogénique de CSH en raison de déficits immunitaires primitifs, à savoir, des pathologies comportant per se un risque augmenté de néoplasmes. Ils ont développé un syndrome myélodysplasique, une leucémie lymphoblastique aiguë et un sarcome d’Ewing. Un patient atteint de lymphohistiocytose hémophagocytaire a développé une leucémie myéloïde chronique juvénile secondaire.
Affections hématologiques et du système lymphatique
La durée médiane (25e/75e percentiles) de la neutropénie était de 22 (17, 26) jours chez les patients pédiatriques atteints de pathologies malignes et de 20 (15, 25) jours chez les patients atteints de pathologies non malignes. Chez les patients présentant des troubles non malins, la durée médiane de la neutropénie et de la leucopénie de grade IV CTCAE était statistiquement significativement plus longue dans le groupe Treosulfan que dans le groupe busulfan (20,0 jours ou 19,0 jours par rapport à 14,5 jours) (voir Myélosuppression sous la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Affections du système nerveux
Des convulsions survenues dans un contexte d’encéphalite infectieuse ont été décrites chez un des 121 patients pédiatriques. Un rapport émanant d’une étude à l’initiative d’un investigateur réalisée chez des enfants atteints de déficits immunitaires primitifs décrit cinq cas de convulsions survenues suite à d’autres protocoles thérapeutiques de conditionnement à base de TRECONDI (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.