Interactions

Principes actifs pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'acalabrutinib
Inhibiteurs du CYP3A
La co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A (200 mg d'itraconazole une fois par jour pendant 5 jours) a multiplié la Cmax de l'acalabrutinib par 3,9 et l'ASC par 5,1 chez des sujets sains (n = 17).
Principes actifs pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d'acalabrutinib
Inducteurs du CYP3A
La co-administration avec un inducteur puissant du CYP3A (600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 9 jours) a diminué la Cmax de l'acalabrutinib de 68% et l'ASC de 77% chez des sujets sains (n = 24).
Médicaments diminuant l'acidité gastrique
La solubilité de l'acalabrutinib diminue avec l'augmentation du pH. La co-administration de l'acalabrutinib avec un antiacide (1 g de carbonate de calcium) a diminué l'ASC de l'acalabrutinib de 53% chez des sujets sains. L'acalabrutinib à raison de 100 mg a été co-administré avec le jus de pamplemousse qui est un inhibiteur du CYP3A en raison de son mécanisme d'action, seul ou en association avec l'oméprazole à raison de 40 mg. Le jus de pamplemousse (240 ml) a été administré une première fois 12 heures avant la prise de la dose et une deuxième fois en association avec une dose de 100 mg d'acalabrutinib.
Dans le cas de la co-administration avec le pamplemousse seul (n = 12), le rapport des moyennes géométriques (RMG) en % (IC à 90%) était pour la Cmax de 65,04 (45,30-93,38) et pour l'ASC0last de 83,49 (71,93-96,91).
Dans le cas de la co-administration avec le pamplemousse en association avec l'oméprazole à raison de 40 mg (n = 12), le RMG en % (IC à 90%) était pour la Cmax de 56,32 (39,23-80,86) et pour l'ASC0last de 84,47 (72,78-98,05).
Effet de l'acalabrutinib et de son métabolite actif, l'ACP-5862, sur le métabolisme d'autres substances
In vitro, l'acalabrutinib est un inhibiteur faible du CYP3A4/5, du CYP2C8 et du CYP2C9, mais n'a toutefois pas d'effet inhibiteur sur le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C19, le CYP2D6, l'UGT1A1 et l'UGT2B7.
In vitro, l'ACP-5862 est un faible inhibiteur du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19, tandis qu'il n'inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2D6, le CYP3A4/5, l'UGT1A1 et l'UGT2B7.
L'acalabrutinib est un inducteur faible des ARNm du CYP1A2, du CYP2B6 et du CYP3A4; l'ACP-5862 induit faiblement le CYP3A4.
Substrats du CYP3A
D'après les données in vitro, les données cliniques et la modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie (PBPK), aucune interaction avec les substrats du CYP3A4 n'est à prévoir aux concentrations cliniquement pertinentes (voir «Propriétés/Effets»).
Effet de l'acalabrutinib et de son métabolite actif, l'ACP-5862, sur les systèmes de transport des principes actifs
L'acalabrutinib peut augmenter l'exposition aux substrats de la BCRP co-administrés (p.ex. méthotrexate) par inhibition de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) intestinale.
L'ACP-5862 peut augmenter l'exposition aux substrats de la MATE1 co-administrés (p.ex. metformine) par inhibition de la MATE1.
Interactions avec les protéines de transport
In vitro, l'acalabrutinib et son métabolite actif, l'ACP-5862, sont des substrats de la P-glycoprotéine (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). In vitro, l'acalabrutinib n'est pas un substrat des transporteurs d'influx rénaux OAT1, OAT3 et OCT2 ou des transporteurs hépatiques OATP1B1 et OATP1B3. L'ACP-5862 n'est pas un substrat de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3.
L'acalabrutinib et l'ACP-5862 n'ont pas d'effet inhibiteur sur la P-gp, l'OAT1, l'OAT3, l'OCT2, l'OATP1B1, l'OATP1B3 et la MATE2-K aux concentrations cliniquement pertinentes.
Effet de la nourriture sur l'acalabrutinib
Chez des sujets sains, l'administration d'une dose unique de 75 mg d'acalabrutinib avec un repas riche en lipides et en calories (environ 918 calories, 59 grammes de glucides, 59 grammes de lipides et 39 grammes de protéines) n'a pas affecté l'ASC moyenne par rapport à l'administration à jeun. La Cmax résultante a diminué de 73% et le tmax a été allongé de 1 à 2 heures.