Propriétés/Effets

Code ATC
L01EJ02
Mécanisme d'action
Le fédratinib est un inhibiteur de la kinase actif contre la Janus kinase 2 (JAK2) de type sauvage et activée par mutation ainsi que la tyrosine kinase 3 similaire à la FMS (FLT3). Le fédratinib est un inhibiteur sélectif de la JAK2 présentant une activité inhibitrice supérieure contre la JAK2 par rapport aux autres membres du groupe JAK1, JAK3 et TYK2. Le fédratinib a réduit la phosphorylation induite par la JAK2 des transducteurs de signal et des activateurs des protéines de transcription (STAT3/5) et a inhibé la prolifération des cellules malignes in vitro et in vivo.
Pharmacodynamique
Le fédratinib a inhibé la phosphorylation des STAT3 induite par les cytokines dans le sang total de patients atteints de myélofibrose. L'inhibition de la phosphorylation des STAT3 a atteint sa valeur la plus élevée environ 2 heures après la première dose, les valeurs étant presque revenues à leur niveau initial au bout de 24 heures. Après administration quotidienne de fédratinib, la puissance de l'inhibition en PK à l'état d'équilibre était comparable à l'inhibition maximale atteinte après la première dose de 300 mg (soit 0,75 fois la dose recommandée), la dose de 400 mg ou de 500 mg (soit 1,25 fois la dose recommandée) de fédratinib.
Électrophysiologie cardiaque
Le potentiel du fédratinib à induire un allongement de l'intervalle QTc a été étudié chez 31 patients présentant des tumeurs solides. En cas d'administration d'une dose quotidienne de 500 mg de fédratinib (soit 1,25 fois la dose recommandée) pendant 14 jours, aucune augmentation moyenne importante de l'intervalle QTc (> 20 ms) n'a été constatée.
Efficacité clinique
JAKARTA2:
JAKARTA2 était une étude multicentrique, ouverte, à bras unique, menée auprès de patients atteints de myélofibrose, auparavant traités par ruxolitinib. Les patients présentaient une myélofibrose à risque intermédiaire (catégorie 1) avec symptômes, à risque intermédiaire (catégorie 2) ou élevé ou une myélofibrose secondaire en complication d'une polyglobulie primaire ou d'une TE, avec splénomégalie et nombre de plaquettes ≥50 x 109/l. Au total, 97 patients ayant reçu plusieurs traitements antérieurs (79 % des patients avaient reçu ≥2 traitements antérieurs et 13 % avaient reçu ≥4 traitements antérieurs), ont été inclus et ont reçu 400 mg d'Inrebic une fois par jour. L'âge médian des patients était de 67 ans (entre 38 et 83 ans), 58 % des patients ayant plus de 65 ans, 13,4 % des patients ayant plus de 75 ans et 55 % étant des hommes. 55 % des patients souffraient de myélofibrose primitive, les autres, de myélofibrose secondaire en complication d'une polyglobulie primaire (26 %) ou d'une TE (19 %). 16 % des patients présentaient un risque intermédiaire (catégorie 1) avec symptômes, 49 % présentaient un risque intermédiaire (catégorie 2) et 35 %, un risque de maladie élevée. Le taux d'hémoglobine médian était de 9,8 g/dl au début de l'étude (entre 6,8 et 15,3 g/dl). Le nombre médian de plaquettes était de 147,0 x 109/l (entre 48,0 et 929,0 x 109/l) au début de l'étude ; 34,0 % des patients présentaient un nombre de plaquettes < 100 x 109/l et 66,0 % des patients présentaient un nombre de plaquettes ≥100 x 109/l. Au début de l'étude, les patients présentaient une longueur de rate palpable médiane de 18 cm (entre 5 et 36 cm) et un volume moyen de rate mesuré par IRM ou TDM de 2 873,5 ml (entre 737 et 7 815 ml).
Dans l'étude JAKARTA-2, l'échec et l'intolérance au ruxolitinib reposent sur l'avis du médecin de l'étude. Une analyse post hoc a été réalisée pour établir des critères de définition spécifiques de l'échec et de l'intolérance au ruxolitinib (voir ci-dessous).
1.Récidive: traitement ≥3 mois avec une réaugmentation de la rate après une réponse initiale, définie comme une réduction < 10 % du volume de la rate (SVR) ou une réduction < 30 % de la taille de la rate par rapport à la valeur initiale ou
2.Réfractarité: traitement ≥3 mois avec < 10 % de SVR ou < 30 % de réduction de la taille de la rate par rapport à la valeur initiale.
3.Intolérance: traitement par ruxolitinib ≥28 jours compliqué par:
a.Nécessité d'une transfusion d'érythrocytes (≥2 unités par mois pendant 2 mois), ou
b.Thrombopénie de grade ≥3, anémie, hématome et/ou hémorragie ou
c.toute toxicité inacceptable.
La durée médiane du traitement antérieur par ruxolitinib était de 10,7 mois (entre 0,1 et 62,4 mois). 71 % des patients avaient reçu une dose de 30 mg ou 40 mg de ruxolitinib par jour avant le début de l'étude.
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une réduction ≥35 % du volume de leur rate par rapport à la valeur initiale à la fin du sixième cycle, mesurée par IRM ou TDM.
Concernant le critère d'évaluation principal, la proportion de patients (intervalle de confiance à 95 %) à atteindre une réduction du volume de la rate ≥35 % à la fin du cycle 6 d'un traitement par une dose de 400 mg, était de 22,7 % (22/97, IC à 95 %: 14,8 %, 32,3 %).
Autorisation à durée limitée
Les données cliniques étant insuffisantes au moment de l'examen de la demande d'autorisation, le médicament Inrebic n'est autorisé que pour une durée limitée (art. 9a de la loi sur les produits thérapeutiques). Cette autorisation temporaire est impérativement liée à l'exécution en temps voulu de certaines obligations. Une fois cette procédure terminée, l'autorisation temporaire peut être transformée en autorisation de mise sur le marché normale.