Interactions

Influence d'Inrebic sur d'autres médicaments
Médicaments substrats du CYP3A4, du CYP2C19 ou du CYP2D6
L'administration concomitante d'une dose unique de midazolam (substrat du CYP3A4: 2 mg), d'oméprazole (substrat du CYP2C19: 20 mg) et de métoprolol (substrat du CYP2D6: 100 mg) a multiplié l'ASC0-∞ du midazolam, de l'oméprazole et du métoprolol par 4, 3 et 2. En cas d'administration concomitante d'Inrebic, les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels effets indésirables et les dosages des substrats du CYP3A4, du CYP2C19 ou du CYP2D6 doivent être adaptés le cas échéant.
Influence d'autres médicaments sur Inrebic
Inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4
L'administration concomitante de kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4: 200 mg deux fois par jour) et d'une dose de fédratinib (300 mg) a multiplié l'aire sous la courbe de concentration plasmatique dans le temps de 0 à l'infini (ASC0-∞) par 3 environ. Sur la base des simulations pharmacocinétiques physiologiques (PBPK), on prévoit une multiplication par deux de l'ASC du fédratinib à l'état d'équilibre en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que du kétoconazole (400 mg une fois par jour) et d'Inrebic 400 mg une fois par jour (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Avertissements et précautions»).
Sur la base des simulations PBPK, on présuppose une multiplication par 1,2 ou 1,1 de l'ASC du fédratinib à l'état d'équilibre en cas d'administration simultanée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4, d'érythromycine (500 mg trois fois par jour) ou de diltiazem (120 mg deux fois par jour) et de fédratinib 400 mg fois par jour. On ne peut exclure la survenue d'effets indésirables après administration concomitante prolongée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Inducteurs puissants et modérés du CYP3A4
L'administration concomitante de rifampicine (inducteur puissant du CYP3A4: 600 mg une fois par jour) ou d'éfavirenz (inducteur modéré du CYP3A4: 600 mg une fois par jour) et d'une dose unique de fédratinib (500 mg) a réduit l'ASC0-∞ du fédratinib, respectivement, de 80 % et 50 %.
L'administration d'Inrebic avec des inducteurs puissants et modérés du CYP3A4 doit être évitée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Doubles inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2C19
L'administration concomitante d'Inrebic avec un double inhibiteur du CYP3A4 et du CYP2C19 augmente l'exposition au fédratinib. Une exposition accrue au fédratinib peut augmenter le risque d'effets indésirables.
L'administration concomitante de fluconazole (double inhibiteur du CYP3A4 et du CYP2C19, 200 mg une fois par jour) avec une dose unique de fédratinib (100 mg) a multiplié par 1,7 l'ASC du fédratinib. Sur la base des simulations PBPK, on peut s'attendre à ce que l'administration concomitante d'un double inhibiteur du CYP3A4 et du CYP2C19 comme le fluconazole (200 mg une fois par jour) avec Inrebic 400 mg une fois par jour multiplie par 1,5 environ l'ASC du fédratinib à l'état d'équilibre.
En raison de l'exposition potentiellement accrue à Inrebic, une surveillance plus étroite de la sécurité et, le cas échéant, un ajustement de la dose d'Inrebic à cause d'effets indésirables peuvent s'avérer nécessaires (voir la rubrique «Indications/Possibilités d’emploi») chez les patients avec administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2C19.
Influence des médicaments sur la réduction de l'acidité gastrique
L'administration concomitante de pantoprazole (inhibiteur de la pompe à protons: 40 mg une fois par jour) et d'une dose unique d'Inrebic (500 mg) a multiplié par 1,2 l'ASC∞ du fédratinib. Par conséquent, on peut supposer qu'une augmentation du pH gastrique n'a pas d'influence cliniquement significative sur l'exposition au fédratinib, de sorte qu'aucune adaptation de la posologie du fédratinib n'est nécessaire.
Études in vitro
Le fédratinib comme substrat des transporteurs:
Le fédratinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) mais pas de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), de la BSEP, de la protéine de multirésistance aux médicaments (MRP) 2, ni du transporteur d'anions organiques (OATP)1B1 et OATP1B3.
Influence du fédratinib sur les substrats de transport
In vitro, le fédratinib inhibe P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT 2, la MATE1 de même que la MATE2-K, mais pas BSEP, MRP2 ni les transporteurs d'anions organiques (OAT)1 et OAT3.
L'administration concomitante d'une dose unique de fédratinib (600 mg) avec une dose unique de digoxine (substrat de P-gp: 0,25 mg), de rosuvastatine (substrat d'OATP1B1/1B3 et de BCRP: 10 mg) et de metformine (substrat d'OCT2 et de MAT1/2-K: 1000 mg) n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur l'ASC∞ de la digoxine, de la rosuvastatine, ni de la metformine. La clairance rénale de la metformine était réduite de 36 % en présence de fédratinib. L'effet pharmacodynamique hypoglycémiant de la metformine en présence de fédratinib a semblé réduit dans la mesure où l'ASC0-3h du glucose était supérieure de 17 %.
La prudence est de mise avec les principes actifs excrétés par voie rénale via OCT2 et MATE1/2-K. La dose doit être adaptée selon les besoins (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).