Pharmacocinétique

Inrebic administré à une dose comprise entre 300 mg et 500 mg une fois par jour (de 0,75 à 1,25 fois la dose recommandée) entraîne une augmentation proportionnelle à la dose de la moyenne géométrique de la concentration maximale de fédratinib (Cmax) ainsi que de l'aire sous la courbe de concentration plasmatique dans le temps en fonction de l'intervalle de dosage (ASCtau). Les concentrations moyennes à l'état d'équilibre sont atteintes en 15 jours d'administration quotidienne. Le rapport d'accumulation moyen était compris entre 3 et 4 fois.
Chez les patients atteints de myélofibrose, après une dose de 400 mg une fois par jour, la moyenne géométrique (coefficient de variation, %CV) de la valeur Cmax du fédratinib se situe à 1 804 ng/ml (49 %) et l'ASCtau est égale à 26 870 ng/ml (43 %).
Absorption
Après administration de 400 mg une fois par jour, le délai médian jusqu'à obtention des concentrations maximales (Tmax) de fédratinib à l'état d'équilibre est de 3 heures (entre 2 et 4 heures).
Influence de la nourriture
Un repas pauvre en graisses et en calories (total 162 calories: 6 % de lipides, 78 % de glucides et 16 % de protéines) ou un repas riche en graisses et en calories (total 815 calories: 52 % de lipides, 33 % de glucides et 15 % de protéines) augmente l'aire sous la courbe jusqu'à l'infini (ASC∞) d'une dose unique de 500 mg de fédratinib jusqu'à 24 % et la valeur Cmax jusqu'à 14 %.
Distribution
Le volume de distribution apparent du fédratinib à l'état d'équilibre est de 1 770 l chez les patients atteints de myélofibrose après une dose de 400 mg une fois par jour. Le fédratinib se lie au moins à 92 % aux protéines plasmatiques humaines.
Métabolisme
Le fédratinib est métabolisé par le CYP3A4, le CYP2C19 et la monooxygénase à base de flavine 3 (FMO3). Après administration orale, le fédratinib représente environ 80 % de l'ensemble du principe actif circulant.
Élimination
La pharmacocinétique du fédratinib chez les patients atteints de myélofibrose se caractérise par une excrétion biphasique avec une demi-vie effective de 41 heures. La demi-vie terminale est d'environ 114 heures et la clairance apparente (CL/F) (%CV) est de 13 l/h (51 %).
Élimination
Après administration d'une dose unique orale de fédratinib radioactif, 77 % de la dose administrée ont été éliminés dans les selles (23 % sous forme inchangée) et 5 % dans les urines (3 % sous forme inchangée).
Cinétique pour certains groupes de patients
Ni l'âge (20 ans à 95 ans), ni l'origine ethnique (caucasienne, asiatique), ni le sexe, ni le poids corporel (40 kg à 135 kg), ni une légère diminution de la fonction hépatique (bilirubine totale ≤ valeur normale supérieure [LSN] et ASAT > LSN ou bilirubine totale 1 à 1,5 fois supérieure à la LSN, quel que soit le taux d'ASAT) ni une diminution modérée de la fonction hépatique (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN, quel que soit le taux d'ASAT) non plus qu'une légère diminution de la fonction rénale (CLcr 60 ml/min à 89 ml/min selon la formule de C-G) n'ont eu d'impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du fédratinib.
On ne connaît pas l'impact d'une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 fois la LSN, quel que soit le taux d'ASAT) sur la pharmacocinétique du fédratinib.
Insuffisance rénale
Après une dose unique de 300 mg d'Inrebic, l'ASCinf du fédratinib a été multipliée par 1,5 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLcr 30 ml à 59 ml/min selon la formule de C-G) et, chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr 15 ml/min à 29 ml/min selon la formule de C-G), elle a été multipliée par 1,9 par rapport à celle de patients dont les reins sont sains (CLcr ≥90 ml/min selon la formule de C-G) (voir les rubriques « Posologie/Mode d'emploi »).