Effets indésirables

Les informations relatives à la sécurité globale d'Inrebic ont été obtenues auprès de 608 patients traités en monothérapie par Inrebic en continu dans le cadre d'études cliniques.
Dans les études menées auprès de patients atteints de myélofibrose primitive et de myélofibrose secondaire en complication d'une polyglobulie primaire ou d'une thrombocythémie essentielle (TE), traités par Inrebic 400 mg (N = 203), y compris les patients précédemment traités par ruxolitinib, la durée médiane d'exposition était de 35,6 semaines (entre 0,7 et 114,6 semaines). Le nombre médian de cycles de traitement suivis était de 9. 63 % des patients ont été exposés au moins 6 mois à l'Inrebic et 38 % l'ont été 12 mois ou plus.
Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents étaient la diarrhée (67,5 %), les nausées (61,6 %) et les vomissements (44,8 %). Les effets indésirables hématologiques les plus fréquents étaient l'anémie (99,0 %) et la thrombopénie reposant sur des valeurs d'analyse (68,5 %).
Les événements graves les plus fréquents chez les patients atteints de myélofibrose et recevant une dose de 400 mg, classés comme effets indésirables, étaient l'anémie (2,5 % ; sur la base d'événements rapportés et non de valeurs d'analyse) et la diarrhée (1,5 %).
Chez 24 % des patients, les événements indésirables ont entraîné un arrêt définitif du traitement, quelle qu'en soit la cause.
La liste des effets indésirables du médicament repose sur les études cliniques portant sur la myélofibrose et sur toute la durée du traitement.
Les effets indésirables du médicament sont énumérés selon les systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque système d'organes, les effets indésirables sont classés selon leur fréquence et sont définis comme suit: très fréquents (≥1/10) ; fréquents (< 1/10, ≥1/100) ; occasionnels (< 1/100, ≥1/1 000) ; rares (< 1/1 000, ≥1/10 000) ; très rares (< 1/10 000).
Infections et infestations
Très fréquent: infection des voies urinaires (10,8 %).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: anémiea,d (99,0 %), thrombopéniea (68,5 %), neutropénie (29,2 %), hémorragies (associées à une thrombopénie nécessitant des mesures cliniques) (10,8 %).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: lipase augmentéea (39,9 %), amylase augmentéea (24,1 %).
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées (14,3 %), vertiges (14,3 %),
Fréquent: encéphalopathie de Wernickeb,c.
Affections cardiaques
Fréquent: insuffisance cardiaque.
Occasionnel: choc cardiogénique.
Affections vasculaires
Fréquent: hypertension.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: diarrhée (67,5 %), nausées (61,6 %), vomissements (44,8 %), constipation (17,7 %).
Fréquent: dyspepsie.
Affections hépatobiliaires
Très fréquent: alanine aminotransférase augmentéea (51,7%), aspartate aminotransférase augmentéea (59,1%).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent: contractures musculaires (11,8 %),
Fréquent: douleurs aux extrémités, douleurs osseuses.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent: créatinine sanguine augmentéea (73,9 %).
Fréquent: dysurie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: fatigue/asthénie (30,5 %).
Investigations
Fréquent: gain pondéral.
a La fréquence se fonde sur les valeurs d'analyse.
b La fréquence se fonde sur l'ensemble des patients ayant reçu un traitement continu par fédratinib dans le cadre des études cliniques (N = 608).
c Les patients pour lesquels on connaît l'existence d'une encéphalopathie de Wernicke ont reçu une dose de 500 mg au moment de l'apparition des symptômes.
d La fréquence repose uniquement sur le grade 3.
Description de certains effets indésirables du médicament
Encéphalopathie, notamment encéphalopathie de Wernicke
De graves cas d'encéphalopathie, notamment d'encéphalopathie de Wernicke, ont été rapportés chez 1,3 % des patients traités par Inrebic (8/608). 7 patients ont reçu Inrebic à une dose quotidienne de 500 mg avant l'apparition de symptômes neurologiques et présentaient des facteurs prédisposants tels qu'une malnutrition, des effets indésirables gastro-intestinaux ou d'autres facteurs de risque pouvant entraîner une carence en thiamine. Une encéphalopathie hépatique a été constatée chez un patient traité par 400 mg d'Inrebic. La plupart des événements ont disparu, avec certains symptômes neurologiques résiduels tels qu'une perte de mémoire, une atteinte cognitive ou des vertiges, à l'exception d'un cas mortel (1/608 ; 0,16 %, voir les rubriques « Posologie/Mode d'emploi » et « Mises en garde et précautions » pour connaître les recommandations relatives à la surveillance et au traitement).
Toxicité gastro-intestinale
Les nausées, les vomissements et la diarrhée font partie des effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par Inrebic. Chez les patients atteints de myélofibrose recevant 400 mg d'Inrebic, 68 % ont souffert de diarrhées, 62 % de nausées et 45 % de vomissements. Diarrhée, nausées et vomissements, tous de grade 3, ont affecté 5 %, 0,5 % et 2 % des patients. Le délai médian jusqu'à l'apparition de nausées, de vomissements ou de diarrhées, tous grades confondus, était de 2 jours, 75 % des cas étant survenus dans les 3 semaines suivant le début du traitement. Des interruptions et des réductions de dose en raison d'une toxicité gastro-intestinale ont été rapportées chez 14 % et 9 % des patients. L'arrêt définitif de l'administration du traitement par 400 mg d'Inrebic a été observé chez 5 % des patients en raison d'une toxicité gastro-intestinale (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions» pour consulter les recommandations relatives à la surveillance et au traitement).
Anémie
Parmi les patients atteints de myélofibrose primitive ou secondaire et traités par 400 mg d'Inrebic, 52 % ont développé une anémie de grade 3. Le délai médian jusqu'à la première survenue d'une anémie de grade 3 était d'environ 60 jours, 75 % des cas étant survenus dans les 4 mois suivant le début du traitement. Des transfusions d'érythrocytes ont été administrées à 58 % des patients recevant 400 mg d'Inrebic et, chez 1,5 % des patients, l'anémie a entraîné l'arrêt définitif du traitement.
Thrombopénie
Parmi les patients atteints de myélofibrose primitive ou secondaire, traités par 400 mg d'Inrebic, 14 % et 9 % des patients ont développé une thrombopénie de grade 3 et 4. Le délai médian jusqu'à la première survenue d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 était d'environ 70 jours, 75 % des cas étant survenus dans les 7 mois suivant le début du traitement. 9 % des patients traités par 400 mg d'Inrebic ont reçu des transfusions de plaquettes. Des hémorragies (en lien avec une thrombopénie) nécessitant des mesures cliniques ont affecté 11 % des patients. L'arrêt définitif de l'administration du traitement en raison d'une thrombopénie a affecté 3 % des patients (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions» pour consulter les recommandations relatives à la surveillance et au traitement).
Neutropénie
Une neutropénie de grade 4 a affecté 3,5 % des patients et l'interruption du traitement en raison d'une neutropénie a été rapportée chez 0,5 % des patients (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions» pour consulter les recommandations relatives à la surveillance et au traitement).
Toxicité hépatique
Une élévation des taux d'ALAT et d'ASAT (tous grades confondus) est survenue dans 52 % et 59 % des cas, tandis qu'une élévation au grade 3 ou 4 a été rapportée chez 3 % et 2 % respectivement des patients recevant 400 mg d'Inrebic. Le délai médian jusqu'à l'élévation d'une transaminase, tous grades confondus, était d'environ 1 mois, 75 % des élévations étant survenues dans les 3 mois suivant le début du traitement (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions» pour consulter les recommandations relatives à la surveillance et au traitement).
Élévation du taux d'amylase/de lipase
Une élévation du taux d'amylase et/ou de lipase (tous grades confondus) a été observée chez 24 % et 40 % respectivement des patients atteints de myélofibrose traités par Inrebic. À la dose de 400 mg d'Inrebic, la plupart de ces événements étaient de grade 1 ou 2, chez 2,5 % et 12 %, de grade 3/4. Le délai médian jusqu'à élévation de l'amylase ou de la lipase, tous grades confondus, était de 16 jours, 75 % des cas étant survenus dans les 3 mois suivant le début du traitement. L'arrêt définitif de l'administration du traitement en raison d'une élévation du taux d'amylase et/ou de lipase a affecté 1,0 % des patients recevant une dose de 400 mg d'Inrebic (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions» pour consulter les recommandations relatives à la surveillance et au traitement).
Élévation du taux de créatinine
Une élévation des valeurs de créatinine (tous grades confondus) a affecté 74 % des patients souffrant de myélofibrose et recevant un traitement par une dose de 400 mg d'Inrebic. Ces élévations étaient généralement des événements asymptomatiques de grade 1 ou 2, une élévation au grade 3 ayant été observée chez 3 % des patients. Le délai médian jusqu'à élévation initiale du taux de créatinine était de 27 jours, 75 % des cas étant survenus dans les 3 mois suivant le début du traitement. Des interruptions et des réductions de dose en raison d'une élévation du taux de créatinine ont été rapportées chez 1 % et 0,5 % des patients. L'arrêt définitif de l'administration du traitement en raison d'une élévation du taux de créatinine a affecté 1,5 % des patients recevant une dose de 400 mg d'Inrebic (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions» pour consulter les recommandations relatives à la surveillance et au traitement).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.