Propriétés/Effets

Code ATC
J01DH52
Mécanisme d'action
Le méropénème exerce une activité bactéricide en se liant aux protéines essentielles de liaison aux pénicillines (PBP) et en inhibant leur activité. La synthèse des peptidoglycanes de la paroi cellulaire bactérienne ne peut ainsi avoir lieu.
Le vaborbactam est un inhibiteur non bêta-lactamine des sérines-bêta-lactamases de classe A et de classe C, dont les carbapénémases de Klebsiella pneumoniae (KPC). Il agit en formant un complexe covalent avec les bêta-lactamases tout en étant stable à l'hydrolyse induite par ces enzymes. Le vaborbactam n'inhibe pas les enzymes de classe B (métallo-bêta-lactamases) ni les carbapénémases de classe D. Le vaborbactam n'a pas d'activité antibactérienne.
Résistance
Chez les bactéries à Gram négatif, les mécanismes de résistance connus pour affecter l'effet du méropénème/vaborbactam incluent la production de métallo-bêta-lactamases ou d'oxacillinases ayant une activité carbapénémase.
Les mécanismes de résistance bactérienne susceptibles de diminuer l'activité antibactérienne du méropénème/vaborbactam sont notamment des mutations des porines affectant la perméabilité de la membrane externe et la surexpression de pompes d'efflux.
Activité antibactérienne en association avec d'autres antibiotiques
Les études in vitro n'ont pas montré d'antagonisme entre le méropénème/vaborbactam et la lévofloxacine, la tigécycline, la polymyxine, l'amikacine, la vancomycine, l'azithromycine, la daptomycine ou le linézolide.
Valeurs critiques
Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI) établies par l'European Committe on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont les suivantes:

1Pour les tests de sensibilité, la concentration du vaborbactam est établie à 8 mg/l.
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique
Le paramètre le mieux corrélé à l'activité antibactérienne du méropénème est le pourcentage de temps pendant lequel la concentration plasmatique de méropénème sous forme libre se situe au-dessus de sa concentration minimale inhibitrice entre deux administrations. Pour le vaborbactam, le paramètre PK-PD associé à l'activité antibactérienne est le rapport entre ASC plasmatique du vaborbactam libre et CMI du méropénème/vaborbactam.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques
L'efficacité a été démontrée dans les études cliniques vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes, celles-ci étant sensibles in vitro au méropénème/vaborbactam.
Infections des voies urinaires compliquées (IUc), y compris pyélonéphrite
Micro-organismes à Gram négatif:
·Escherichia coli
·Klebsiella pneumoniae
·Enterobacter cloacae complex sp.
L'efficacité clinique n'a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes listées ci-après qui sont pertinentes au regard des indications approuvées, même si des études in vitro suggèrent que ces bactéries devraient être sensibles au méropénème et/ou au méropénème/vaborbactam en l'absence de mécanismes de résistance acquis.
Micro-organismes à Gram négatif:
·Citrobacter freundii
·Citrobacter koseri
·Enterobacter aerogenes
·Klebsiella oxytoca
·Morganella morganii
·Proteus mirabilis
·Providencia spp.
·Pseudomonas aeruginosa
·Serratia marcescens
Micro-organismes à Gram négatif:
·Staphylococcus saprophyticus
·Staphylococcus aureus (isolats sensibles à la méticilline uniquement)
·Staphylococcus epidermidis (isolats sensibles à la méticilline uniquement)
·Streptococcus agalactiae
Micro-organismes anaérobies:
·Bacteroides fragilis
·Bacteroides thetaiotaomicron
·Clostridium perfringens
·Peptoniphilus asaccharolyticus
·Peptostreptococcus species (y compris P. micros, P. anaerobius, P. magnus)
·Bacteroides caccae
·Prevotella bivia
·Prevotella disiens
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude randomisée «Thorough-QT/QTc» avec contrôle positif et placebo, Vaborem n'a eu aucun effet pertinent sur la fréquence cardiaque, l'intervalle PR et QRS, que ce soit à la dose thérapeutique (2 g/2 g en perfusion sur 6 heures) ou à la dose suprathérapeutique (6 g/6 g en perfusion sur 2 heures). Vaborem a entraîné un allongement de l'intervalle QTcF dépendant de la concentration.
Efficacité clinique
L'efficacité de Vaborem a été démontrée dans deux études cliniques randomisées chez des patients souffrant d'une IUc, y compris de pyélonéphrite (étude 1), et chez des patients souffrant d'une infection grave à Gram négatif, y compris une IUc/pyélonéphrite aiguë, IIAc, PN, PAVM et une bactériémie avérée ou suspectée d'être causée par des entérobactéries résistantes aux carbapénèmes (étude 2). L'étude 1 était une étude en double aveugle et à double placebo comparant Vaborem (méropénème 2 g et vaborbactam 2 g) à l'association pipéracilline/tazobactam (pipéracilline 4 g/tazobactam 0,5 g) par voie intraveineuse toutes les 8 heures. Le passage à un principe actif antibactérien administré par voie orale, tel que la lévofloxacine, était autorisé après au moins 15 doses de traitement intraveineux. L'étude 2 était une étude ouverte comparant Vaborem (méropénème 2 g et vaborbactam 2 g) au meilleur traitement disponible (best available treatment, BAT).
Dans l'étude 1, après randomisation, 272 patients atteints d'une IUc, y compris une pyélonéphrite, ont reçu Vaborem et 273 patients l'association pipéracilline/tazobactam par voie intraveineuse toutes les 8 heures.
Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement dans la population en intention de traiter (Intent-to-Treat) microbiologiquement modifiée (m-MITT), qui comprenait tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament expérimental et présentant au moins un agent uropathogène en situation initiale. Dans les deux groupes de traitement, environ 93% des patients étaient des Caucasiens d'origine occidentale et 66% étaient des femmes. L'âge moyen était de 54 ans, avec 32% des patients âgés de plus de 65 ans et 14% de plus de 75 ans dans le groupe de traitement par Vaborem et 42% de plus de 65 ans et 21% de plus de 75 ans dans le groupe de traitement par pipéracilline/tazobactam.
L'indice de masse corporelle moyen dans les deux groupes était d'environ 26,5 kg/m2. Une bactériémie concomitante a été constatée à l'inclusion chez 12 patients (6%) dans le groupe Vaborem et chez 15 patients (8%) dans le groupe pipéracilline/tazobactam. La proportion de patients atteints de diabète sucré en situation initiale était de 17% dans le groupe Vaborem et de 19% dans le groupe pipéracilline/tazobactam. La majorité des patients (environ 90%) ont été recrutés en Europe, et environ 2% des patients ont été recrutés en Amérique du Nord. Dans l'ensemble, dans les deux groupes de traitement, 59% des patients présentaient une pyélonéphrite et 40% une IUc, 21% des patients présentant un foyer infectieux non retirable et 19% un foyer infectieux retirable.
La durée moyenne du traitement i.v. dans les deux groupes de traitement était de 8 jours, et la durée moyenne du traitement global (i.v. et oral) était de 10 jours. Les patients présentant une bactériémie à l'inclusion pouvaient être traités pendant 14 jours au maximum.
Les critères d'évaluation primaires étaient les taux d'éradication du test de guérison (TOC, Test of Cure) dans les populations m-MITT et ME. L'efficacité a également été évaluée sur la base du succès global. Il s'agit d'un critère combiné qui comprend à la fois le résultat clinique (c'est-à-dire la guérison ou l'amélioration) et le résultat microbiologique (éradication/éradication présumée) au moment de la visite de fin de traitement intraveineux (EOIVT, End of Intravenous Treatment).
Tableau 4:
Étude 1 Taux d'éradication au TOC — (population m-MITT et ME) et succès global à l'EOIVT

Selon les critères de l'EMA, le résultat microbiologique d'une éradication est défini comme la preuve que le/les agent(s) pathogène(s) bactérien(s) identifié(s) à l'inclusion ont été réduits à <103 UFC/ml d'urine.
Selon les critères de la FDA, le résultat microbiologique d'une éradication est défini comme la preuve que le/les agent(s) pathogène(s) bactérien(s) identifié(s) à l'inclusion ont été réduits à <104 UFC/ml d'urine.
IC = intervalle de confiance; IUc = infection urinaire compliquée; m-MITT = population en intention de traiter microbiologiquement modifiée; ME = microbiologiquement évaluable; pop = population; TOC = test de guérison.
*Différence entre les traitements présentée en pourcentage et basée sur l'IC selon la méthode de Miettinen-Nurminen.
La population microbiologiquement évaluable (ME) comprenait tous les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose de la préparation à l'essai et remplissaient tous les critères suivants: a) identification d'agents pathogènes bactériens avec ≥105 UFC/ml d'urine dans la culture d'urine initiale pour l'évaluation ou l'identification du ou des mêmes agents pathogènes bactériens dans la culture simultanée de sang et d'urine; b) aucune violation des critères essentiels d'inclusion et d'exclusion; c) un résultat clinique (guérison, amélioration ou échec) et un résultat microbiologique (éradication ou persistance) à la fin du traitement intraveineux (EOIVT), dans la mesure où les critères du résultat clinique «échec» n'ont pas été remplis à un stade antérieur; d) administration de ≥80% et ≤120% des doses i.v. prévues sur l'ensemble de la période de traitement, omission de pas plus d'une dose i.v. dans les 48 premières heures de traitement, et omission de pas plus de deux doses i.v. consécutives au total; e) administration de ≥6 doses de la préparation à l'essai en cas d'échec au résultat global, ou administration de ≥9 doses de la préparation à l'essai en cas de guérison au résultat global; et f) identification d'un agent pathogène à Gram positif dans l'urine uniquement et traitement avec un antibiotique dirigé exclusivement contre les agents pathogènes à Gram positif pendant >48 heures; ces patients ne sont pas inclus dans la population m-MITT.
Les taux d'éradication dans les populations m-MITT et ME des patients traités par Vaborem présentant simultanément une bactériémie à l'inclusion étaient de respectivement 9/12 (75%) et 9/10 (90%).
Tableau 5: Étude 1 Taux de réussite par agent pathogène identifié en situation initiale (population m-MITT, visite TOC)

Seuls les agents pathogènes dont la fréquence est d'au moins 15 sont pris en compte.
Dans l'étude 2, 77 patients ont été randomisés; 52 ont reçu Vaborem et 25 le meilleur traitement disponible (BAT). Parmi eux, 34 patients souffraient d'une IUc, 28 d'une bactériémie, 8 d'une pneumonie bactérienne nosocomiale (PN)/pneumonie bactérienne acquise sous ventilation mécanique (PAVM) et 7 d'une infection intra-abdominale compliquée (IIAc). Des agents pathogènes à Gram négatif ont été isolés chez les patients qui ont reçu la préparation à l'essai en situation initiale (population m-MITT) - au total chez 35 patients dans le groupe Vaborem et 19 dans le groupe BAT. Parmi eux, 32 patients du groupe Vaborem et 15 du groupe BAT présentaient des entérobactéries résistantes au méropénème en situation initiale (population mCRE-MITT).
Les données démographiques des patients et les caractéristiques initiales étaient largement équilibrées entre les groupes de traitement dans la population m-MITT. Dans les deux groupes de traitement, environ 87% des patients étaient des Caucasiens et 46% étaient des femmes (54% dans le groupe Vaborem et 32% dans le groupe BAT). L'âge moyen était de 63 ans, avec 49% des patients âgés de plus de 65 ans et 26% de plus de 75 ans dans le groupe de traitement par Vaborem et 42% de plus de 65 ans et 21% de plus de 75 ans dans le groupe de traitement par le BAT. L'indice de masse corporelle moyen dans les deux groupes était d'environ 27,6 kg/m2.
Dans les groupes Vaborem et BAT, la proportion de patients souffrant de diabète sucré en situation initiale était respectivement de 37% et 47%, la proportion de patients répondant aux critères pour le SIRS (syndrome de réponse inflammatoire systémique) en situation initiale était respectivement de 49% et 42%, et la proportion de patients présentant un indice de comorbidité de Charlson ≥5 était respectivement de 77% et 74%. La majorité des patients ont été recrutés en Europe (57%) et en Amérique du Nord (30%).
La plupart des patients (68% dans la population m-MITT) du groupe BAT ont reçu une antibiothérapie combinée. Les antibiotiques les plus fréquemment utilisés en association chez les patients du groupe BAT (42% dans la population m-MITT) étaient des carbapénèmes.
Les données d'efficacité ont été analysées pour la population en intention de traiter microbiologiquement modifiée avec des entérobactéries résistantes aux carbapénèmes (mCRE-MITT) et la population m-MITT. Les critères primaires d'efficacité ont été définis par indication dans la population mCRE-MITT et sont présentés dans le tableau ci-dessous. Le comité indépendant de contrôle des données et de la sécurité DSMB (Data and Safety Monitoring Board), après avoir examiné les données de sécurité et d'efficacité (toutes les indications), a recommandé l'arrêt de l'étude parce que l'analyse du rapport bénéfice/risque ne justifiait pas la poursuite de la randomisation des patients dans le groupe BAT. Compte tenu du nombre limité de patients par indication, aucune analyse statistique n'a été réalisée.
Tableau 6: Étude 2 Aperçu des résultats d'efficacité par indication

* Le succès global est défini comme le résultat clinique de la guérison et le résultat microbiologique de l'éradication. Selon les critères de la FDA, le résultat microbiologique d'une éradication est défini comme la preuve que le/les agent(s) pathogène(s) bactérien(s) identifié(s) à l'inclusion ont été réduits à <104 UFC/ml d'urine.
† Selon les critères de l'EMA, le résultat microbiologique d'une éradication est défini comme la preuve que le/les agent(s) pathogène(s) bactérien(s) identifié(s) à l'inclusion ont été réduits à <103 UFC/ml d'urine.
‡ Défini comme une régression complète ou une amélioration significative des signes et symptômes présents en situation initiale, de telle sorte qu'aucune autre intervention chirurgicale ou antibiothérapie n'était nécessaire.
PA = pyélonéphrite aiguë; BAT = meilleur traitement disponible; IIAc = infection intra-abdominale compliquée; IUc = infection des voies urinaires compliquée; PN = pneumonie bactérienne nosocomiale; mCRE-MITT = population en intention de traiter microbiologiquement modifiée avec des entérobactéries résistantes aux carbapénèmes; m-MITT = population en intention de traiter microbiologiquement modifiée; TOC = test de guérison; PAVM = pneumonie bactérienne acquise sous ventilation mécanique.
Tableau 7: Étude 2 - Taux de réussite par agent pathogène identifié en situation initiale (population m-MITT, visite TOC)