Propriétés/Effets

Code ATC
L01EH03
Mécanisme d'action
L'amplification du gène HER2 dans les cellules tumorales engendre une surexpression de la protéine HER2 et provoque la formation d'homodimères HER2 et d'hétérodimères HER2/HER3, ce qui induit une activation constitutive de la cascade de signalisation en aval, une augmentation de la prolifération cellulaire et la formation de métastases.
Le tucatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase réversible, puissant et sélectif du récepteur HER2. Lors des tests de signalisation cellulaire, le tucatinib s'est avéré être 1000 fois plus sélectif pour HER2 que pour le récepteur du facteur de croissance épidermique. In vitro, le tucatinib inhibe la phosphorylation de HER2 et de HER3, entraînant une inhibition de la signalisation et de la prolifération cellulaires en aval et induisant l'apoptose des cellules tumorales HER2. In vivo, le tucatinib inhibe la croissance des tumeurs HER2, et l'association du tucatinib et du trastuzumab a montré une activité antitumorale plus puissante en comparaison des substances utilisées seules in vitro et in vivo.
Pharmacodynamique
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude TQT menée chez des sujets sains, l'administration répétée de TUKYSA 300 mg deux fois par jour n'a eu aucune influence sur l'intervalle QTc.
Efficacité clinique
L'efficacité de TUKYSA en association avec le trastuzumab et la capécitabine a été évaluée dans le cadre d'une étude de phase II randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et principe actif (HER2CLIMB). Les patients inclus présentaient un cancer du sein HER2-positif localement avancé, non résécable ou métastatique, avec ou sans métastases cérébrales, et avaient été préalablement traités par le trastuzumab, le pertuzumab et l'ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) en monothérapie ou polythérapie en situation néoadjuvante, adjuvante ou métastatique. La capécitabine en situation métastatique avant l'inclusion dans l'étude a été un critère d'exclusion. Une surexpression ou une amplification de HER2 a été confirmée par le biais d'analyses au laboratoire de référence.
Les patients présentant des métastases cérébrales ont été admissibles à l'inclusion dans l'étude s'ils étaient neurologiquement stables et ne nécessitaient pas immédiatement une radiothérapie ou une intervention chirurgicale. Les patients qui nécessitaient une intervention locale immédiate pouvaient recevoir un traitement local avant d'être admis. L'étude a inclus des patients présentant des métastases cérébrales non traitées, ainsi que des patients présentant des métastases cérébrales traitées, qui étaient stables depuis le dernier traitement ou avaient progressé. Les patients présentant des métastases leptoméningées ont été exclus de l'étude.
Au total, 612 patients ont été randomisés dans un rapport de 2:1 et ont reçu TUKYSA en association avec le trastuzumab et la capécitabine (n=410) ou un placebo en association avec le trastuzumab et la capécitabine (n=202). La randomisation a été stratifiée sur les facteurs suivants: métastases cérébrales existantes ou connues par l'anamnèse (oui vs non), état général selon le score ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) (0 vs 1) et région géographique (États-Unis, Canada ou Reste du monde).
Les données démographiques des patients ont été équilibrées dans les bras de traitement. L'âge médian était de 54 ans (intervalle: 25 à 82); 116 patients (19%) avaient 65 ans ou plus. La majorité était d'origine caucasienne (73%) et de sexe féminin (99%), 51% avaient un score ECOG-PS de 1 et 60% présentaient une affection à récepteur d'œstrogène et/ou de progestérone positif. Chez 48% des patients, des métastases cérébrales étaient présentes ou connues par l'anamnèse; 23% d'entre eux avaient des métastases cérébrales non traitées, 40% des métastases cérébrales traitées, mais stables et 37% des métastases cérébrales traitées, mais radiologiquement évolutives. En outre, 49% des patients présentaient des métastases pulmonaires, 35% des métastases hépatiques et 14% des métastases cutanées. Les patients avaient reçu un nombre médian de 4 traitements systémiques antérieurs (extrêmes: 2 à 17) et un nombre médian de 3 traitements systémiques antérieurs (intervalle: 1 à 14) en situation métastatique. Tous les patients (100%) avaient été traités auparavant par T-DM1.
TUKYSA ou un placebo (300 mg par voie orale deux fois par jour) a été administré jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Le trastuzumab a été administré en intraveineuse à la dose d'attaque de 8 mg/kg le Jour 1 du Cycle 1, puis à la dose d'entretien de 6 mg/kg le Jour 1 de chaque Cycle suivant de 21 jours. Une autre option posologique pour le trastuzumab était une dose fixe de 600 mg par voie sous-cutanée le Jour 1 de chaque Cycle de 21 jours. La capécitabine a été administrée par voie orale deux fois par jour, à la dose de 1000 mg/m2, les Jours 1 à 14 inclus de chaque Cycle de 21 jours.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), évaluée sur la base d'une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR), chez les 480 patients randomisés. La durée médiane de l'exposition à TUKYSA a été de 7.3 mois (intervalle: <0.1 à 35.1) chez les patients du bras TUKYSA + trastuzumab et capécitabine versus 4.4 mois (intervalle: <0.1 à 24.0) pour le placebo chez les patients du bras placebo + trastuzumab et capécitabine. Des différences comparables ont été observées avec l'exposition au trastuzumab associé à la capécitabine.
Les critères d'évaluation secondaires ont été évalués chez tous les patients randomisés (n=612) et comprenaient la survie globale (SG), la SSP chez les patients présentant des métastases cérébrales existantes ou connues par l'anamnèse (SSPBrainMets) et le taux de réponse objective (TRO) avérée.
Les résultats de l'analyse principale sont répertoriés dans le tableau 10. Le risque de progression ou de décès a été inférieur de 46% dans le bras TUKYSA + trastuzumab et capécitabine (HR = 0.54 [IC à 95%: 0.42, 0.71], p<0.00001). La SSP médiane a été de 7.8 mois dans le bras TUKYSA + trastuzumab et capécitabine (bras TUKYSA) et de 5.6 mois dans le bras placebo + trastuzumab et capécitabine (bras placebo).
Tableau 10: SSP selon la BICR

BICR: revue centralisée indépendante en aveugle (Blinded Independent Central Review); IC: intervalle de confiance; SSP: survie sans progression;
1.L'analyse principale de la SSP a été effectuée sur 480 patients randomisés. SSP sur la base des analyses de Kaplan-Meier.
2.Le Hazard Ratio et l'intervalle de confiance à 95% sont fondés sur le modèle de régression à risques proportionnels de Cox stratifié, en tenant compte des variables de stratification (métastases cérébrales existantes ou connues par l'anamnèse, statut ECOG et région géographique).
3.Valeur de p au test bilatéral, sur la base du procédé de rerandomisation, en tenant compte des variables de stratification
4.Calculé à l'aide de la transformation log-log complémentaire
Tous les critères d'évaluation secondaires ajustés plusieurs fois ont été atteints. Dans le bras TUKYSA (HR=0.66 [IC à 95%: 0.50, 0.87], p=0.0048), le risque de décès a été réduit de 34%. La SG médiane a été de 21.9 mois dans le bras TUKYSA et de 17.4 mois dans le bras placebo. Parmi les patients présentant des métastases cérébrales, le risque de progression de la maladie ou de décès dans le bras TUKYSA a été réduit de 52% (HR=0.48 [IC à 95%: 0.34, 0.69], p<0.00001). La SSP médiane chez les patients présentant des métastases cérébrales a été de 7.6 mois dans le bras TUKYSA et de 5.4 mois dans le bras placebo. Le TRO confirmé chez les patients présentant une affection détectable (n=511) a été nettement plus élevé dans le bras TUKYSA en comparaison du bras placebo (40.6% [IC à 95%: 35.3, 46.0] vs 22.8% [IC à 95%: 16.7, 29.8], p=0.00008). Les résultats en termes d'efficacité ont été comparables dans tous les sous-groupes (statut des récepteurs hormonaux, métastases cérébrales existantes ou connues par l'anamnèse, statut ECOG et région géographique).
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
L'Agence européenne des médicaments a accordé pour TUKYSA une exonération de l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées dans toutes les classes d'âge de la population pédiatrique pour les tumeurs malignes du sein dans le cadre des indications autorisées.