Pharmacocinétique

L'exposition plasmatique au tucatinib (ASCinf et Cmax) a montré une augmentation à peu près proportionnelle à la dose dans la plage de doses orales de 50 à 300 mg (0.17 à 1 fois la dose recommandée). Après administration de 300 mg de tucatinib deux fois par jour pendant 14 jours, une multiplication par 1.7 de l'ASC et une multiplication par 1.5 de la Cmax de tucatinib ont été observées. Le délai pour atteindre l'état d'équilibre a été de 4 jours.
Absorption
Après administration d'une dose orale unique de 300 mg de tucatinib, le délai médian d'obtention de la concentration plasmatique maximale chez des sujets sains a été de 2.0 heures (intervalle: 1.0 à 4.0 heures).
Influence de la prise d'aliments
Après administration d'une dose unique de tucatinib chez 11 patients ayant pris un repas riche en graisses (env. 58% de lipides, 26% de glucides et 16% de protéines), l'ASCinf moyenne a été multipliée par 1.5, le Tmax est passé de 1.5 à 4.0 heures et la Cmax est restée inchangée. L'influence de la prise d'aliments sur la pharmacocinétique du tucatinib n'a pas été cliniquement significative, et le tucatinib peut donc être pris indépendamment des repas.
Distribution
Le volume de distribution apparent du tucatinib a été de 1670 litres chez les sujets sains. La liaison aux protéines plasmatiques à des concentrations cliniquement significatives a été de 97.1%.
Métabolisme
Le tucatinib est métabolisé par le CYP2C8 et, dans une plus faible mesure, par le CYP3A.
Élimination
Après administration d'une dose orale unique de 300 mg, le tucatinib a une demi-vie d'élimination moyenne d'environ 8.7 heures et une clairance plasmatique apparente de 148 l/h chez des sujets sains.
Le tucatinib est éliminé principalement par voie hépatobiliaire; l'élimination rénale est négligeable. Après administration d'une dose orale de 300 mg de [14C]-tucatinib, 85.8% de la dose totale radiomarquée ont été retrouvés dans les fèces (15.9% de la dose administrée sous une forme inchangée) et 4.1% dans les urines. Le taux de récupération a atteint au total 89.9% dans les 13 jours qui ont suivi l'administration de la dose. Dans le plasma, 75.6% de la radioactivité plasmatique ont été corrélés au produit inchangé, 19% aux métabolites identifiés et 5% n'ont pu être imputés.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population en fonction des caractéristiques démographiques, les facteurs suivants n'ont eu aucune influence cliniquement significative sur l'exposition au tucatinib: âge (<65 ans [n=211]; ≥65 ans [n=27]), albumine (25.0 à 52.0 g/l), clairance de la créatinine (CLcr de 60 à 89 ml/min [n=89]; CLcr de 30 à 59 ml/min [n=5]), poids corporel (40.7 à 138.0 kg) et origine ethnique (Blancs [n=168], Noirs [n=53] ou Asiatiques [n=10]).
Troubles de la fonction hépatique
Des troubles de la fonction hépatique légers (score de Child-Pugh A) et modérés (score de Child-Pugh B) n'ont eu aucune influence cliniquement significative sur l'exposition au tucatinib. L'ASCinf du tucatinib a été 1.6 fois plus élevée chez des sujets présentant des troubles hépatiques sévères (score de Child-Pugh C) que chez des sujets ayant une fonction hépatique normale.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du tucatinib en cas de troubles de la fonction rénale n'a fait l'objet d'aucune étude spécifique. Les données de sujets présentant des atteintes rénales légères (clairance de la créatinine de 60 à 89 ml/min) et modérées (clairance de la créatinine de 30 à 59 ml/min) ont été incluses dans l'analyse de pharmacocinétique de population. Il n'existe pas de données concernant les sujets présentant des atteintes rénales sévères (clairance de la créatinine <30 ml/min).