Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en administration répétée)
Des expositions systémiques élevées au tucatinib ont été associées à une mortalité chez des rats et des macaques crabiers. Des cas de décès ont été observés à des valeurs d'exposition 22 fois (rats) et 7 fois (primates) supérieures à l'exposition humaine à la dose clinique maximale recommandée. Chez les rats comme chez les macaques crabiers, une toxicité non spécifique et/ou gastro-intestinale a été la cause principale de la morbi-mortalité. Les décès des rats et des macaques crabiers ont été précédés de signes de toxicité surveillables.
Mutagénicité
Le tucatinib s'est révélé non mutagène dans un test de mutation réverse mené sur des bactéries in vitro (test d'Ames) et non clastogène dans un test d'aberration chromosomique mené sur la moelle osseuse de souris.
Carcinogénicité
Aucune étude évaluant la carcinogénicité du tucatinib n'a été réalisée.
Toxicité sur la reproduction
À des doses ayant entraîné une exposition 3 fois (primates) et 13 fois (rats) supérieure à l'exposition humaine à la dose recommandée sur la base de l'ASC0-12, aucun effet histologique n'a été observé sur l'appareil reproducteur de macaques crabiers mâles et femelles et sur l'appareil reproducteur de rats mâles.
Dans des études sur la toxicité en administration répétée à des rattes, l'administration de doses ≥6 mg/kg/jour deux fois par jour, ayant entraîné une exposition correspondant à environ 15% de l'exposition humaine à la dose recommandée sur la base de l'ASC0-12, les effets suivants ont été observés: une diminution des kystes lutéiniques, une augmentation des cellules interstitielles ovariennes, une atrophie de l'utérus et une mucification de l'épithélium vaginal.
Des études sur le développement embryo-fœtal ont été menées chez le lapin et le rat (6 femelles/groupe). Chez les lapines gravides, un accroissement des résorptions, une réduction du pourcentage de fœtus vivants (mâles plus fortement touchés que les femelles) ainsi que des malformations squelettiques, viscérales et fœtales externes ont été observés à des doses ≥90 mg/kg/jour. À cette dose, l'exposition maternelle correspond à peu près à l'exposition humaine à la dose recommandée sur la base de l'ASC. Chez les rattes gravides, des doses ≥90 mg/kg/jour ont entraîné une diminution du poids corporel maternel ainsi que de la prise de poids. Chez les fœtus, une diminution du poids corporel et un retard d'ossification ont été observés à des doses ≥120 mg/kg/jour. À cette dose, l'exposition maternelle est environ 9 fois plus élevée que l'exposition humaine à la dose recommandée sur la base de l'ASC.