Composition

Principes actifs
Fentanylum.
Excipients
Acrylates et vinylis acetatis polymerisatum, poly(ethylenis terephthalas) folium, poly(ethylenis terephthalas) folium siliconisatum, encre d'impression.

Indications/Possibilités d’emploi

Adultes
Fentalis est utilisé pour le traitement des douleurs chroniques fortes nécessitant l'administration continue à long terme d'opioïdes.
Enfants
Traitement à long terme des douleurs chroniques fortes chez les enfants de 2 ans et plus recevant déjà un traitement par opioïde.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie
La dose de Fentalis doit être adaptée individuellement pour chaque patient et réévaluée à intervalles réguliers pendant le traitement. Utiliser la dose efficace la plus faible. Les patchs sont conçus pour libérer environ 12,5, 25, 37,5, 50, 75 ou 100 microgrammes de fentanyl par heure dans la circulation sanguine, ce qui correspond à environ 0,3, 0,6, 0,9, 1,2, 1,8 ou 2,4 mg par jour.
Objectifs du traitement et interruption du traitement
Avant de commencer le traitement par Fentalis, il convient de convenir avec le patient d'une stratégie de traitement comprenant la durée et les objectifs du traitement, conformément aux directives relatives au traitement de la douleur.
Pendant le traitement, un contact régulier entre le médecin et le patient doit être maintenu afin d'évaluer la nécessité de poursuivre le traitement, d'envisager l'arrêt du médicament et, le cas échéant, d'adapter la posologie. Lorsqu'un patient n'a plus besoin du traitement par Fentalis, il peut être conseillé de réduire progressivement la dose afin d'éviter les symptômes de sevrage (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). En cas de contrôle insuffisant de la douleur, il convient d'envisager la possibilité d'une accoutumance (tolérance) et d'une progression de la maladie sous-jacente (voir «Mises en garde et précautions»).
Choix de la dose initiale
Pour la détermination de la dose de Fentalis, tenir compte des analgésiques opioïdes précédemment utilisés. Il est recommandé d'utiliser Fentalis chez des patients ayant déjà supporté des opioïdes. Les autres facteurs à prendre en compte sont l'état de santé général du patient, incluant sa taille, son âge et son degré d'affaiblissement, ainsi qu'une éventuelle accoutumance aux opioïdes.
Adultes
Patients avec accoutumance aux opioïdes
Pour le passage des patients présentant une accoutumance aux opioïdes d'une administration par voie orale ou parentérale à Fentalis, consulter le tableau de conversion des doses équi-analgésiques. Si nécessaire, la dose peut ensuite être augmentée ou diminuée par paliers de 12,5 ou 25 microgrammes/heure, afin d'atteindre la dose de Fentalis la plus faible efficace, selon la réponse du patient et ses besoins en analgésiques supplémentaires.
Patients recevant un opioïde pour la première fois
De manière générale, l'administration par voie transdermique n'est pas recommandée pour les patients recevant un opioïde pour la première fois. D'autres voies d'administration (orale, parentérale) doivent être envisagées. Pour éviter un surdosage, il est recommandé d'administrer aux patients recevant un opioïde pour la première fois des doses faibles d'analgésiques d'action brève (p. ex., morphine, hydromorphone, oxycodone, tramadol et codéine) et d'augmenter les doses jusqu'à ce qu'une dose équi-analgésique correspondant à un taux de libération de Fentalis de 12,5 microgrammes/heure ou de 25 microgrammes/heure soit atteinte. Ces patients peuvent ensuite commencer le traitement par Fentalis.
Lorsqu'il est jugé impossible d'établir la dose initiale avec des opioïdes par voie orale et que Fentalis est jugé être la seule forme de traitement adaptée pour un patient recevant un opioïde pour la première fois, seule la dose initiale la plus faible (c'est-à-dire 12,5 microgramme/heure) peut être envisagée. Dans ces cas, le patient doit être étroitement surveillé. Lorsque Fentalis est administré à la dose la plus faible comme traitement initial chez des patients recevant un opioïde pour la première fois, il y a un risque d'hypoventilation sévère ou mettant en jeu le pronostic vital (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Surdosage»).
Conversion en dose équi-analgésique
Chez les patients utilisant déjà des analgésiques opioïdes, la dose initiale de Fentalis doit être calculée comme suit en fonction de la dose quotidienne de l'opioïde utilisé auparavant:
1.Calculer la dose sur 24 heures (mg/jour) de l'opioïde actuellement utilisé.
2.Cette dose doit être convertie en dose de morphine par voie orale équi-analgésique sur 24 heures en utilisant les multiplicateurs présentés dans le Tableau 1 selon le mode d'utilisation concerné.
3.La dose de Fentalis correspondant à la dose de morphine équi-analgésique sur 24 heure doit être calculée comme indiqué dans le Tableau 2 ou 3:
a.Tableau 2 pour les patients adultes qui nécessitent une rotation des opioïdes ou qui sont moins stables cliniquement (le ratio de conversion de la morphine par voie orale au fentanyl par voie transdermique est d'environ 150:1).
b.Tableau 3 pour les patients adultes dont le traitement par opioïde est stable et bien toléré (le ratio de conversion de la morphine par voie orale au fentanyl par voie transdermique est d'environ 100:1).
Tableau 1
Tableau de conversion - Multiplicateurs pour la conversion de la dose quotidienne de l'opioïde antérieur en dose équi-analgésique de morphine par voie orale sur 24 heures
(mg/jour de l'opioïde antérieur x facteur = dose équi-analgésique de morphine par voie orale sur 24 heures)

a La dose orale/IM pour la morphine se fonde sur l'expérience clinique de patients présentant des douleurs chroniques.
b Sur la base d'études de dose unique dans lesquelles une dose IM de chaque substance active indiquée a été comparée à la morphine afin d'établir les puissances relatives. Les doses orales recommandées doivent être utilisées lors du passage de l'administration parentérale à l'administration orale.
Références: d'après 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2):84-95 et 2) McPherson ML. Introduction to opioid conversion calculations. In: Demystifying Opioid Conversion Calculations: A Guide for Effective Dosing. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2010:1−15.
Tableau 2
Dose initiale recommandée de Fentalis selon la dose quotidienne de morphine prise par voie orale (pour les patients qui nécessitent une rotation des opioïdes ou qui sont moins stables cliniquement: le ratio de conversion de la morphine par voie orale au fentanyl par voie transdermique est d'environ 150:1)1

1 Dans les études cliniques, ces plages de dose quotidienne de morphine par voie orale ont été utilisées pour la conversion en dose de Fentalis.
Tableau 3
Dose initiale recommandée de Fentalis selon la dose quotidienne de morphine prise par voie orale (pour les patients dont le traitement par opioïde est stable et bien toléré: le ratio de conversion de la morphine par voie orale au fentanyl par voie transdermique est d'environ 100:1)

L'évaluation initiale de l'effet analgésique maximal de Fentalis ne peut être menée qu'après 24 heures d'utilisation du patch. En effet, les concentrations sériques de fentanyl augmentent progressivement pendant les 24 heures suivant la première application d'un patch.
Le traitement analgésique antérieur doit être progressivement réduit à partir de la première application du patch, jusqu'à ce que l'efficacité analgésique de Fentalis soit atteinte.
Titration de la dose et traitement d'entretien
Le patch Fentalis doit être remplacé toutes les 72 heures.
La dose doit être ajustée individuellement sur la base des besoins quotidiens moyens en analgésiques supplémentaires jusqu'à ce qu'un équilibre soit atteint entre l'effet analgésique et la tolérance. L'ajustement de la dose doit normalement se faire par paliers de 12,5 microgrammes/heure ou 25 microgrammes/heure, en tenant compte des besoins en analgésiques supplémentaires (45/90 mg/jour de morphine par voie orale ≈ 12/- 25 microgrammes/heure de fentanyl par voie transdermique) et de la douleur du patient. Après augmentation de la dose, jusqu'à 6 jours peuvent être nécessaires pour atteindre l'effet analgésique complet pour le patient. En conséquence, après une augmentation de la dose, le patient doit porter le patch correspondant à la dose plus élevée pendant deux périodes de 72 heures avant toute nouvelle augmentation de la dose.
Pour les doses supérieures à 150 microgrammes/heure, il est possible d'utiliser plusieurs patchs Fentalis. Pour le traitement des douleurs paroxystiques, les patients peuvent avoir périodiquement besoin d'analgésiques supplémentaires d'action brève. Beaucoup de patients peuvent avoir besoin de méthodes supplémentaires ou différentes d'administration d'opioïdes lorsque la dose de Fentalis dépasse 300 microgrammes/heure.
En l'absence d'un contrôle suffisant de la douleur, il convient d'envisager la possibilité d'une hyperalgésie, d'une tolérance et d'une progression de la maladie sous-jacente (voir «Mises en garde et précautions d'emploi»).
Si l'effet analgésique pendant la phase d'administration initiale est insuffisant, le patch Fentalis peut être remplacé par un patch de même puissance après 48 heures, ou bien la dose peut être augmentée après 72 heures.
Si le patch doit être remplacé après moins de 72 heures (p. ex., parce que le patch se détache), il doit être remplacé par un patch de même dosage placé sur un autre site d'application. Ceci peut entraîner une augmentation de la concentration sérique de fentanyl (voir la rubrique «Pharmacocinétique») et le patient doit être étroitement surveillé.
Arrêt de Fentalis
S'il s'avère nécessaire d'arrêter le traitement par Fentalis, le remplacement par d'autres opioïdes doit être progressif en commençant par une dose faible et en augmentant progressivement les doses. En effet, la concentration de fentanyl diminue progressivement après le retrait du patch. Jusqu'à 20 heures ou plus peuvent être nécessaires avant que la concentration sérique de fentanyl soit réduite de 50%. En règle générale, il faut arrêter progressivement le traitement analgésique opioïde afin d'éviter les symptômes de sevrage (voir la rubrique «Effets indésirables»). Il a été signalé que l'arrêt rapide des analgésiques opioïdes chez les patients physiquement dépendants des opioïdes, entraînait de graves symptômes de sevrage et des douleurs incontrôlées. L'arrêt progressif du traitement doit être basé sur la dose individuelle, la durée du traitement et la réponse du patient en termes de douleur et de symptômes de sevrage. Les patients sous traitement à long terme peuvent avoir besoin d'une diminution progressive. Un schéma de réduction plus rapide peut être envisagé chez les patients qui n'ont été traités que pendant une courte période.
Des symptômes de sevrage des opioïdes sont possibles après changement ou adaptation de la dose chez certains patients.
Les tableaux 1, 2 et 3 ne doivent être utilisés que pour le passage d'autres opioïdes à Fentalis et non pour le passage du fentanyl à d'autres traitements, pour éviter l'administration d'une nouvelle dose analgésique trop élevée et un éventuel surdosage.
Populations particulières de patients
Patients âgés
Les patients âgés doivent être étroitement surveillés et la dose doit être adaptée individuellement à l'état du patient (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Un traitement ne doit être envisagé chez les patients âgés n'ayant jamais reçu d'opioïdes que lorsque les bénéfices sont supérieurs aux risques. Dans ces cas, seule la dose de 12,5 microgrammes/heure de fentanyl par voie transdermique doit être envisagée pour le traitement initial.
Troubles de la fonction hépatique et de la fonction rénale
Les patients présentant des troubles de la fonction hépatique et de la fonction rénale doivent être étroitement surveillés et la dose doit être adaptée individuellement à l'état du patient (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Un traitement ne doit être envisagé chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique et de la fonction rénale n'ayant jamais reçu d'opioïdes que lorsque les bénéfices sont supérieurs aux risques. Dans ces cas, seule la dose de 12,5 microgrammes/heure de fentanyl par voie transdermique doit être envisagée pour le traitement initial.
Enfants et adolescents
Adolescents à partir de 16 ans
Voir posologie pour les adultes.
Enfants à partir de 2 ans et adolescents jusqu'à 16 ans
Fentalis ne doit être prescrit aux patients pédiatriques de 2 à 16 ans présentant une accoutumance aux opioïdes que lorsqu'ils ont été précédemment traités à une dose équivalant à 30 mg de morphine par voie orale par jour. Pour le passage de patients pédiatriques d'opioïdes par voie orale ou parentérale à Fentalis, voir la conversion à une dose équi-analgésique (Tableau 1) et la dose de Fentalis recommandée sur la base de la dose quotidienne de morphine par voie orale (Tableau 4).
Tableau 4
Dose de Fentalis recommandée pour les patients pédiatriques1 en fonction de la dose quotidienne de morphine par voie orale2

1 Le passage au fentanyl à des doses supérieures à 25 microgrammes/heure est identique chez les patients adultes et pédiatriques (voir Tableau 2).
2 Dans les études cliniques, ces plages de dose quotidienne de morphine par voie orale ont été utilisées pour la conversion en dose de Fentalis.
Dans deux études pédiatriques, la dose d'ingrédient actif nécessaire pour le patch transdermique a été calculée de manière prudente: 30 mg à 44 mg de morphine par voie orale par jour ou une dose d'opioïde équivalente ont été remplacés par un patch de 12,5 microgrammes/heure de fentanyl. Attention: cette recommandation de conversion pour les enfants n'est valable que pour le passage de la morphine administrée par voie orale (ou un équivalent) au patch de fentanyl. Pour le passage de Fentalis à d'autres opioïdes, cette recommandation de conversion peut entraîner un surdosage et ne doit donc pas être utilisée.
L'effet analgésique de la première dose du patch Fentalis n'est pas optimal au cours des premières 24 heures. En conséquence, pendant les 12 premières heures suivant le passage à Fentalis, le patient doit recevoir la dose habituelle des analgésiques utilisés précédemment. Dans les 12 heures suivantes, la dose de ces analgésiques doit être adaptée selon les besoins cliniques.
Il est recommandé de surveiller le patient après le début du traitement par Fentalis ou après chaque adaptation de la dose pendant au moins 48 heures, afin d'identifier tout éventuel événement indésirable, incluant une hypoventilation (voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Fentalis ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de 2 ans car la sécurité et l'efficacité ne sont pas établies.
Titration de la dose et traitement d'entretien chez l'enfant
Le patch doit être remplacé toutes les 72 heures. La dose doit être adaptée individuellement jusqu'à ce qu'un équilibre soit atteint entre l'effet analgésique et la tolérance. La dose ne peut être augmentée qu'après 72 heures. Si l'effet analgésique de Fentalis s'avérait insuffisant, administrer en outre de la morphine ou un autre opioïde à courte durée d'action. Une augmentation de la dose peut être envisagée selon les besoins en analgésiques supplémentaires et la douleur ressentie par l'enfant. Les adaptations de la dose doivent avoir lieu par paliers de 12,5 microgrammes/heure.
Mode d'administration
Fentalis est conçu pour l'administration transdermique.
Fentalis doit être appliqué sur une zone de peau lisse, non irradiée et ne présentant pas d'irritation, sur le haut du corps ou sur l'avant-bras.
Chez le petit enfant, le site d'application préféré est la partie supérieure du dos afin de minimiser le risque que l'enfant puisse retirer le patch.
Couper les poils (sans les raser) sur le site d'application avant de coller le patch (un site glabre doit être préféré pour l'application). Si le site d'application de Fentalis doit être nettoyé avant de coller le patch, utiliser de l'eau claire. Les savons, huiles, lotions ou autres produits irritants pour la peau ou susceptibles d'en modifier les propriétés ne doivent pas être utilisés. La peau doit être parfaitement sèche avant l'application du patch. Examiner les patchs avant utilisation. Ne pas utiliser le patch s'il est coupé, fendu ou endommagé d'une autre manière.
Appliquer Fentalis immédiatement après l'avoir extrait de l'emballage scellé. Pour retirer le patch du sachet scellé, repérer l'encoche prédécoupée sur le bord du sachet. Déchirer soigneusement le sachet au niveau de l'encoche. Ouvrir ensuite le sachet des deux côtés et le déployer comme un livre. La feuille protectrice est en deux parties. Plier le patch au milieu et retirer séparément chaque moitié de la feuille protectrice. Ne pas toucher la surface adhésive du patch. Coller le patch sur la peau en exerçant dessus une légère pression de la main pendant environ 30 secondes. Veiller à ce que les bords du patch adhèrent bien. Se rincer ensuite soigneusement les mains à l'eau claire.
Fentalis peut être porté pendant 72 heures sans interruption. Après retrait du patch, choisir un autre site cutané pour l'application d'un nouveau patch. Attendre plusieurs jours avant d'appliquer un nouveau patch sur le même site cutané.

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
·Douleurs aiguës ou post-opératoires car une application à court terme ne permet pas d'adapter la dose et en raison d'un risque d'hypoventilation sévère ou mettant en jeu le pronostic vital.
·Dépression respiratoire sévère

Mises en garde et précautions

Les patients ayant présenté des effets indésirables graves doivent être surveillés pendant au moins 24 heures après le retrait de Fentalis ou plus longtemps selon les symptômes cliniques, car la concentration sérique de fentanyl chute progressivement et diminue de 50 % environ en 20 à 27 heures.
Les patients et leurs soignants doivent être avertis que Fentalis contient une concentration potentiellement mortelle d'un principe actif, en particulier pour un enfant. En conséquence, tous les patchs doivent être conservés hors de portée des enfants avant et après utilisation.
En raison des risques, notamment de décès, liés à l'ingestion accidentelle, à la mauvaise utilisation et à l'abus, les patients et leurs soignants doivent être informés de la nécessité de conserver Fentalis dans un endroit sûr et protégé, inaccessible aux autres personnes.
Patients recevant un opioïde pour la première fois et ne présentant pas d'accoutumance aux opioïdes
Lorsque Fentalis a été utilisé comme traitement initial par un opioïde chez des patients n'ayant jamais reçu d'opioïde, en particulier chez des patients présentant des douleurs non cancéreuses, une dépression respiratoire significative et/ou un décès ont été observés dans de très rares cas. Une hypoventilation sévère ou mettant en jeu le pronostic vital est aussi en principe possible lorsque Fentalis est utilisé à la dose la plus faible comme traitement initial chez des patients n'ayant jamais reçu d'opioïdes, en particulier lorsqu'il s'agit de patients âgés ou de patients insuffisants rénaux ou hépatiques. La tendance à développer une accoutumance varie très fortement selon les individus. Il est recommandé d'utiliser Fentalis chez les patients dont l'accoutumance ou la tolérance aux opioïdes est démontrée (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Dépression respiratoire
Comme pour tous les opioïdes, l'utilisation de Fentalis est associée à un risque de dépression respiratoire cliniquement pertinente. La dépression respiratoire, si elle n'est pas reconnue et traitée immédiatement, peut entraîner un arrêt respiratoire et la mort. Le traitement d'une dépression respiratoire comprend, selon l'état clinique du patient, une surveillance étroite, des mesures de soutien et l'administration d'antagonistes des opioïdes. Une dépression respiratoire grave, potentiellement mortelle ou fatale, peut survenir à tout moment du traitement, le risque étant maximal au début du traitement ou après une augmentation de la dose.
Troubles respiratoires liés au sommeil
Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, y compris l'apnée centrale du sommeil (ACS) et l'hypoxémie liée au sommeil. L'utilisation d'opioïdes s'accompagne d'une augmentation dose-dépendante du risque d'apnée centrale du sommeil.
Chez les patients souffrant d'apnée centrale du sommeil, une réduction de la dose totale d'opioïdes doit être envisagée.
Utilisation simultanée avec des substances à action dépressive centrale
L'utilisation simultanée d'opioïdes avec des benzodiazépines ou d'autres substances à action dépressive centrale peut renforcer la sédation, et entrainer la dépression respiratoire, le coma et la mort. En raison de ces risques, les opioïdes et les benzodiazépines ou d'autres médicaments à action dépressive centrale ne doivent être administrés de manière concomitante qu'aux patients pour lesquels aucune autre option de traitement n'est envisageable. S'il est décidé de prescrire Fentalis en association avec des benzodiazépines ou d'autres médicaments à action dépressive centrale, il convient de choisir la dose efficace la plus faible et une durée minimale d'utilisation simultanée. Les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation doivent être surveillés étroitement (voir rubrique «Interactions»).
Maladie pulmonaire chronique
Fentalis peut entraîner des effets indésirables graves chez les patients souffrant de maladie pulmonaire chronique obstructive ou d'autres maladies pulmonaires. Chez ces patients, les opioïdes peuvent réduire la stimulation respiratoire et augmenter la résistance des voies respiratoires.
Effets du traitement à long terme et tolérance
Chez tous les patients, l'utilisation/l'administration répétée d'opioïdes peut entraîner une tolérance à l'effet analgésique, une hyperalgésie et une dépendance physique et psychique, tandis qu'une tolérance incomplète est développée pour certains effets secondaires tels que la constipation induite par les opioïdes. Il a été rapporté, en particulier chez les patients souffrant de douleurs chroniques non cancéreuses, qu'ils pourraient ne pas bénéficier d'une amélioration significative de l'intensité de la douleur à long terme avec un traitement continu par opioïdes. Il est recommandé de réévaluer régulièrement l'opportunité de poursuivre l'utilisation de Fentalis chez les patients au moment du renouvellement de l'ordonnance. S'il est décidé qu'il n'y a pas de bénéfice à poursuivre le traitement, il convient de procéder à une diminution progressive de la posologie afin de prévenir les symptômes de sevrage.
Fentalis ne doit pas être arrêté brutalement chez un patient physiquement dépendant aux opioïdes. Un syndrome de sevrage médicamenteux peut survenir en cas d'arrêt brutal du traitement ou de réduction de la dose.
Il a été signalé que l'arrêt rapide de Fentalis chez les patients physiquement dépendant des opioïdes, entraînait de graves manifestations de sevrage et des douleurs incontrôlées (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Si un patient n'a plus besoin de traitement, il est conseillé de réduire progressivement la dose afin de minimiser les symptômes de sevrage. La diminution progressive d'une dose élevée peut durer plusieurs semaines, voire plusieurs mois.
Le syndrome de sevrage des opioïdes se caractérise par certains ou tous les symptômes suivants:
instabilité psychomotrice, larmoiement, rhinorrhée, bâillements, transpiration, frissons, myalgie, mydriase et palpitations. D'autres symptômes peuvent également apparaître, notamment irritabilité, excitation, anxiété, hyperkinésie, tremblements, faiblesse, insomnie, anorexie, crampes abdominales, nausées, vomissements, diarrhée, augmentation de la pression artérielle, augmentation de la fréquence respiratoire ou cardiaque.
Dépendance aux médicaments et potentiel d'abus
En cas d'utilisation répétée d'opioïdes, une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychique peuvent se développer. Une dépendance iatrogène peut apparaître après l'utilisation d'opioïdes. Fentalis peut faire l'objet d'un abus comme les autres opioïdes, et tous les patients recevant des opioïdes doivent être surveillés pour détecter les signes d'abus et de dépendance. Les patients présentant un risque accru d'abus d'opioïdes peuvent néanmoins être traités de manière appropriée par des opioïdes, mais ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance supplémentaire afin de détecter tout signe de mauvaise utilisation, d'abus ou de dépendance. L'utilisation répétée de Fentalis peut entraîner un trouble lié à l'utilisation des opioïdes. L'abus ou la mauvaise utilisation intentionnelle de Fentalis peut entraîner un surdosage et/ou la mort. Le risque de développer un trouble lié à l'utilisation des opioïdes est plus élevé chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à l'utilisation de substances (y compris les troubles liés à la consommation d'alcool), chez les fumeurs ou chez les patients ayant des antécédents d'autres maladies mentales (par exemple, dépression majeure, troubles anxieux et troubles de la personnalité). Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe de comportement addictif (drug-seeking behavior) (par exemple, demande trop précoce d'ordonnances de renouvellement). Cela inclut le contrôle de l'utilisation simultanée d'opioïdes et de médicaments psychoactifs (comme les benzodiazépines). Pour les patients présentant des signes et des symptômes de troubles liés à l'utilisation des opioïdes, il convient d'envisager la consultation d'un spécialiste des addictions.
États particuliers du système nerveux central, incluant hypertension intracrânienne
Fentalis doit être utilisé avec prudence chez les patients particulièrement sensibles aux effets intracrâniens de la rétention de CO2, comme par exemple les patients présentant des signes d'augmentation de la pression intracrânienne, de troubles de la conscience ou de coma. Fentalis doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des tumeurs cérébrales.
Affections cardiaques
Le fentanyl peut provoquer une bradycardie et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles du rythme de type bradycardie.
Hypotension
Les opioïdes peuvent provoquer une hypotension, en particulier chez les patients présentant une hypovolémie aiguë. L'hypotension et/ou l'hypovolémie symptomatiques sous-jacentes doivent être traitées avant le début du traitement avec le patch de fentanyl.
Insuffisance hépatique
Compte tenu que le fentanyl est métabolisé dans le foie en métabolites inactifs, un trouble de la fonction hépatique peut retarder son excrétion. Lorsque des patients présentant un trouble de la fonction hépatique reçoivent Fentalis, ils doivent être surveillés étroitement afin de détecter tout signe de toxicité du fentanyl et, si nécessaire, la dose doit être réduite (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale
Un trouble de la fonction hépatique ne devrait pas avoir d'effet cliniquement pertinent sur l'élimination du fentanyl, mais la prudence est de mise car la pharmacocinétique du fentanyl n'a pas été étudiée dans cette population de patients (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Les signes de toxicité du fentanyl doivent être soigneusement surveillés chez les patients présentant une insuffisance rénale recevant Fentalis et la dose doit être réduite lorsque c'est nécessaire. Des limitations supplémentaires s'appliquent pour les patients atteints de trouble de la fonction rénale et n'ayant jamais reçu d'opioïdes (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients fébriles/exposés à une chaleur extérieure
Les concentrations de fentanyl peuvent augmenter lorsque la température cutanée augmente (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Les patients fébriles doivent donc être observés soigneusement afin de détecter tout éventuel effet indésirable des opioïdes et la dose de Fentalis doit être adaptée si nécessaire. Il peut y avoir une augmentation de la libération de fentanyl par le système due à la température, pouvant entraîner un surdosage et le décès.
Les patients doivent être avertis que le site d'application de Fentalis ne doit pas être exposé à des sources de chaleur externes directes, comme par exemple: coussin chauffant, couverture chauffante, lit à eau chauffé, lampes chauffantes ou bronzantes, bain de soleil, bouillotte, bain chaud prolongé, sauna et jacuzzi chaud.
Syndrome sérotoninergique
Il convient d'être prudent en cas d'utilisation de Fentalis avec des médicaments ayant une influence sur le système des neurotransmetteurs sérotoninergiques.
Un syndrome sérotoninergique pouvant mettre en jeu le pronostic vital peut survenir en cas d'utilisation simultanée de médicaments sérotoninergiques, comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), et de médicaments ayant une influence sur le métabolisme de la sérotonine (y compris inhibiteurs de la monoamine-oxydase [IMAO]). Cela peut se produire également aux doses recommandées.
Le syndrome sérotoninergique peut inclure des modifications de la conscience (p. ex., agitation, hallucinations, coma), une instabilité du système nerveux autonome (p. ex., tachycardie, tension artérielle instable, hyperthermie), des altérations neuromusculaires (p. ex., hyperréflexie, trouble de la coordination, rigidité) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (p. ex., nausées, vomissements, diarrhées).
En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, le traitement par Fentalis doit être interrompu.
Interactions avec d'autres médicaments
Inhibiteurs du CYP3A4
L'utilisation concomitante de Fentalis et d'inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl et un renforcement ou un allongement des effets thérapeutiques et des effets indésirables, et provoquer une dépression respiratoire grave. En conséquence, l'utilisation concomitante de Fentalis et d'inhibiteurs du CYP3A4 n'est pas recommandée, sauf lorsque le bénéfice est supérieur au risque accru d'effets indésirables. De manière générale, le premier patch de fentanyl peut être appliqué 2 jours après l'arrêt de l'inhibiteur du CYP3A4. Toutefois, la durée de l'inhibition varie et, pour certains inhibiteurs du CYP3A4 dont la demi-vie d'élimination est plus importante, comme l'amiodarone, ou pour les inhibiteurs dépendant du temps comme l'érythromycine, l'idélalisib, la nicardipine et le ritonavir, cette période doit le cas échéant être plus longue. C'est pourquoi il convient de consulter les informations sur le produit concernant l'inhibiteur du CYP3A4 avant d'appliquer le premier patch de fentanyl pour connaître la demi-vie du principe actif et la durée de l'effet inhibiteur. Un patient traité par Fentalis doit atteindre au moins 1 semaine après le retrait du dernier patch avant de commencer un traitement par un inhibiteur du CYP3A4. Lorsqu'il n'est pas possible d'éviter l'utilisation concomitante de Fentalis et d'inhibiteurs du CYP3A4, une surveillance étroite des signes ou symptômes de renforcement ou de prolongation des effets thérapeutiques et des effets indésirables (en particulier dépression respiratoire) est nécessaire; la dose de Fentalis doit être réduite ou le traitement doit être interrompu si cela semble nécessaire (voir la rubrique «Interactions»).
Exposition accidentelle
Les patients et les personnes qui s'en occupent doivent être informés que Fentalis contient une substance active en quantité susceptible d'entraîner la mort, en particulier chez les enfants. Les patients et les personnes qui s'en occupent doivent être informés de la nécessité de conserver toutes les doses unitaires hors de portée des enfants et d'éliminer correctement les doses unitaires entamées ou non utilisées.
Exposition accidentelle par transfert du patch
Le transfert accidentel d'un patch de fentanyl vers la peau d'une autre personne (en particulier un enfant) lors de l'utilisation d'un même lit ou lors d'un contact physique étroit avec le porteur d'un patch peut entraîner un surdosage d'opioïde pour l'autre personne ne portant normalement pas de patch de fentanyl. Il convient d'informer les patients qu'ils doivent retirer immédiatement un patch qui aurait été transféré accidentellement à une autre personne ne portant normalement pas de patch de fentanyl (voir la rubrique «Surdosage»).
Utilisation chez les patients âgés
Les données issues d'études du fentanyl utilisé par voie intraveineuse permettent de conclure que la clairance rénale pourrait être réduite et la demi-vie prolongée chez les patients âgés et que ceux-ci sont plus sensibles à la substance que les patients plus jeunes. Lorsque des patients âgés reçoivent Fentalis, ils doivent être observés soigneusement afin d'identifier d'éventuels signes d'une toxicité du fentanyl et la dose doit être réduite si nécessaire (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Affections gastro-intestinales
Les opioïdes augmentent le tonus et réduisent le péristaltisme de la musculature lisse du tractus gastro-intestinal. Le prolongement du temps de transit gastro-intestinal, qui en résulte peut être responsable de l'effet de constipation du fentanyl. Les mesures de prévention de la constipation doivent être expliquées aux patients et l'utilisation prophylactique de laxatifs doit être envisagée. Une prudence particulière est recommandée pour les patients souffrant de constipation chronique. En cas de présence ou de suspicion d'iléus paralytique, le traitement par Fentalis doit être interrompu.
Patients atteints de myasthénie grave
Des réactions (myo)cloniques non épileptiques peuvent se produire. La prudence est de mise pour les patients atteints de myasthénie grave.
Utilisation concomitante d'agonistes/antagonistes mixtes des opioïdes
L'utilisation concomitante de buprénorphine, de nalbuphine ou de pentazocine n'est pas recommandée (voir aussi la rubrique «Interactions»).
Enfants et adolescents
Fentalis ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques n'ayant jamais reçu d'opioïdes (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Il y a une possibilité d'hypoventilation sévère ou mettant en jeu le pronostic vital, indépendamment de la dose du patch Fentalis.
Le fentanyl n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 2 ans. Le fentanyl ne doit être utilisé que chez les enfants de 2 ans et plus présentant une accoutumance aux opioïdes (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Afin de prévenir l'ingestion accidentelle du patch par les enfants, il convient d'être prudent lors du choix du site d'application de Fentalis (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Remarques particulières»). L'adhérence du patch doit être soigneusement vérifiée.
Syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes
L'utilisation prolongée de Fentalis pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes, qui peut potentiellement mettre la vie en danger lorsqu'il n'est pas identifié et traité en temps opportuns. Le traitement doit être effectué selon des protocoles développés par des experts en néonatologie. Si l'utilisation d'opioïdes chez une femme enceinte est nécessaire pendant une période prolongée, informez la patiente du risque de syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes et assurez-vous que le traitement approprié est disponible, le cas échéant.
Hyperalgésie
L'hyperalgésie induite par les opioïdes (HIO) se présente lorsqu'un analgésique opioïde provoque paradoxalement une augmentation de la douleur ou une augmentation de la sensibilité à la douleur. Cet état diffère de la tolérance, dans laquelle des doses plus élevées d'opioïdes sont nécessaires pour maintenir un effet donné. Les symptômes de l'HIO comprennent notamment une augmentation de la douleur en cas d'augmentation de la dose d'opioïdes, une diminution de la douleur en cas de diminution de la dose d'opioïdes ou une douleur en cas de stimuli normalement non douloureux (allodynie). Si l'on soupçonne une HIO chez un patient, il convient d'envisager une réduction de la dose d'opioïdes ou une rotation des opioïdes.
Insuffisance surrénalienne
Les opioïdes peuvent provoquer une insuffisance surrénalienne réversible, qui nécessite une surveillance et un traitement de substitution par glucocorticoïdes. Les symptômes de l'insuffisance surrénalienne peuvent notamment comprendre les suivants: nausée, vomissement, perte d'appétit, fatigue, faiblesse, vertige ou tension artérielle basse.
Diminution des hormones sexuelles et augmentation de la prolactine
L'utilisation à long terme d'opioïdes peut être associée à une baisse des taux d'hormones sexuelles et à une augmentation des taux de prolactine. Les symptômes incluent une baisse de la libido, l'impuissance ou l'aménorrhée.
Spasme du sphincter d'Oddi/pancréatite
Les opioïdes peuvent provoquer un dysfonctionnement et un spasme du sphincter d'Oddi, ce qui augmente la pression intrabiliaire et le risque de symptômes des voies biliaires et de pancréatite.
Usage abusif à des fins de dopage
L'utilisation de Fentalis peut conduire à des résultats positifs en cas de contrôle antidopage. L'utilisation abusive de Fentalis comme agent de dopage peut être dangereuse pour la santé.

Interactions

Interactions pharmacodynamiques
Substances à action dépressive centrale
L'utilisation concomitante d'autres médicaments affectant le SNC, tels que d'autres opioïdes, des sédatifs tels que les benzodiazépines ou les hypnotiques, les anesthésiques généraux, les phénothiazines, les tranquillisants, les relaxants de la musculature squelettique, les antihistaminiques sédatifs, les gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline) et l'alcool peut produire des effets dépresseurs additifs, entraînant une dépression respiratoire, une hypotension, une forte sédation ou un coma, parfois fatal (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Inhibiteurs de la mono-amine oxydase (IMAO)
L'utilisation de Fentalis chez les patients prenant simultanément des inhibiteurs de la MAO n'est pas recommandée. Des cas d'interactions graves et imprévisibles ont été rapportés avec les inhibiteurs de la MAO, notamment un renforcement des effets opioïdes et des effets sérotoninergiques. Fentalis ne doit donc pas être utilisé dans les 14 jours suivant la fin d'un traitement par inhibiteurs de la MAO.
Médicaments sérotoninergiques
Un syndrome sérotoninergique peut survenir en cas d'administration simultanée d'opioïdes avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et d'agents sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et les antidépresseurs tricycliques (ATC). Les symptômes d'un syndrome sérotoninergique peuvent inclure des modifications de l'état de conscience, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.
Utilisation concomitante d'agonistes/antagonistes mixtes des opioïdes
L'utilisation concomitante de buprénorphine, de nalbuphine ou de pentazocine n'est pas recommandée. Ces médicaments présentent une affinité élevée avec les récepteurs des opioïdes et une activité intrinsèque relativement réduite. Ils sont donc partiellement antagonistes de l'effet analgésique du fentanyl et peuvent provoquer des symptômes de sevrage chez les patients dépendants aux opioïdes (voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Interactions pharmacocinétiques
Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)
Le fentanyl, substance dont la clairance est élevée, est métabolisé rapidement et largement, principalement par le CYP3A4.
L'utilisation concomitante de Fentalis et d'inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl pouvant causer un renforcement ou un allongement des effets thérapeutiques et des effets indésirables, et une dépression respiratoire grave. L'interaction attendue est plus importante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 qu'avec des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4. Après utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 et de fentanyl par voie transdermique, des cas de dépression respiratoire grave ont été rapportés, dont un cas d'issue fatale, après utilisation concomitante d'un inhibiteur modéré du CYP3A4. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 et de Fentalis n'est pas recommandée, sauf si le patient fait l'objet d'une surveillance étroite (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Exemples de substances susceptibles d'augmenter la concentration de fentanyl: amiodarone, cimétidine, clarithromycine, diltiazem, érythromycine, fluconazole, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, ritonavir, vérapamil et voriconazole (liste non exhaustive). Après administration concomitante d'inhibiteurs faibles, modérés ou puissants du CYP3A4 avec du fentanyl à durée d'action brève par voie intraveineuse, la diminution de la clairance du fentanyl a été de manière générale ≤25%; avec le ritonavir (inhibiteur puissant du CYP3A4), la diminution de la clairance du fentanyl a toutefois été de 67%. L'importance des interactions des inhibiteurs du CYP3A4 avec le fentanyl transdermique à longue durée d'action n'est pas connue mais pourrait être plus importante qu'avec le fentanyl à courte durée d'action administré par voie intraveineuse.
Inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)
L'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 peut entraîner une chute des concentrations plasmatiques de fentanyl et une diminution de l'effet thérapeutique. La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante de Fentalis avec des inducteurs du CYP3A4. Une augmentation de la dose de Fentalis ou le passage à un autre analgésique peuvent être nécessaires. Une diminution de la dose de fentanyl et une surveillance étroite sont nécessaires en cas d'arrêt d'un inducteur du CYP3A4 utilisé simultanément.
L'effet de l'inducteur diminue progressivement et cela peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl pouvant renforcer ou prolonger les effets thérapeutiques mais également indésirables et entraîner une dépression respiratoire sévère. Une surveillance étroite est nécessaire jusqu'à obtention d'un effet médicamenteux stable. Exemples de principes actifs pouvant réduire la concentration plasmatique de fentanyl: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne et rifampicine (liste non exhaustive).
Enfants et adolescents
Les études des interactions n'ont été menées que chez des adultes.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les données disponibles concernant l'utilisation du fentanyl chez les femmes enceintes sont insuffisantes. Les études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité partielle pour la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'homme n'est pas connu, mais le fentanyl administré par voie intraveineuse comme anesthésique passe la barrière placentaire pendant la grossesse. Des manifestations de sevrage ont été rapportées chez des nouveau-né lorsque le fentanyl a été utilisé de manière prolongée sous forme transdermique pendant la grossesse. Le fentanyl ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
L'utilisation prolongée de Fentalis pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes, qui peut potentiellement mettre la vie en danger lorsqu'il n'est pas identifié et traité en temps opportuns. Le traitement doit être effectué selon des protocoles développés par des experts en néonatologie. Si l'utilisation d'opioïdes chez une femme enceinte est nécessaire pendant une période prolongée, informez la patiente du risque de syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes et assurez-vous que le traitement approprié est disponible, le cas échéant (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).
L'utilisation pendant l'accouchement n'est pas recommandée car Fentalis ne doit pas être utilisé pour le traitement de douleurs aiguës ou post-opératoires (voir la rubrique «Contre-indications»). Parce que le fentanyl traverse la barrière placentaire, l'utilisation de Fentalis pendant l'accouchement pourrait entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né.
Allaitement
Le fentanyl passe dans le lait maternel et peut provoquer une sédation/dépression respiratoire chez le nourrisson. En conséquence, les mères ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Fentalis et pendant au moins 72 heures après le retrait du patch.
Fertilité
Aucune donnée clinique n'est disponible concernant l'effet du fentanyl sur la fertilité. Quelques investigations réalisées chez des rats ont cependant montré une diminution de la fertilité ainsi qu'une augmentation de la mortalité embryonnaire à des doses maternelles toxiques (voir la rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Fentalis peut affecter les capacités mentales et/ou physiques à exercer des activités potentiellement dangereuses, comme la participation active à la circulation routière ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La sécurité du fentanyl a été étudiée chez 1565 adultes et 289 enfants dans 11 études cliniques (1 étude en double aveugle contrôlée contre placebo; 7 études ouvertes avec groupe de contrôle actif; 3 études ouvertes sans groupe de contrôle) pour le traitement de douleurs tumorales ou non tumorales chroniques. Les participants à l'étude ont reçu au moins une dose de fentanyl et ont fourni des données concernant la sécurité. Sur la base des données de sécurité regroupées des études cliniques, les effets indésirables les plus souvent rapportés (incidence ≥10%) ont été les suivants (incidence en %): nausées (35,7%), vomissements (23,2%), constipation (23,1%), somnolence (15,0%), vertiges (13,1%) et céphalées (11,8%).
Les effets indésirables rapportés avec le fentanyl dans les études cliniques, incluant les effets indésirables indiqués ci-dessus et l'expérience après mise sur le marché, sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5
Effets indésirables chez les patients adultes et pédiatriques

* La fréquence indiquée (occasionnel) est fondée sur des analyses d'incidence incluant uniquement des participants adultes et pédiatriques souffrant de douleurs non tumorales.
Les données de fréquence des effets indésirables correspondent aux catégories suivantes:
très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1000); très rares(< 1/10'000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Les effets indésirables sont présentés par classe de système d'organe et dans chaque catégorie de fréquence par degré de gravité croissant (voir tableau 5).
Enfants et adolescents
La sécurité du fentanyl a été étudiée chez 289 participants pédiatriques à des études (<18 ans) dans 3 études cliniques pour le traitement des douleurs chroniques tumorales ou non tumorales. Les participants ont reçu au moins une dose de fentanyl et ont fourni des données de sécurité (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
Chez l'enfant et l'adolescent, le profil de sécurité du fentanyl est le même que chez l'adulte. Aucun autre risque que les risques attendus dans le cadre de l'utilisation d'opioïdes pour le traitement de douleurs liées à des maladies graves n'a été identifié chez l'enfant et l'adolescent. Dans le cadre de l'utilisation prévue, l'administration de fentanyl à des enfants de 2 ans et plus ne semble pas liée à des risques spécifiques.
Sur la base des données de sécurité regroupées de 3 études cliniques incluant des participants pédiatriques, les effets indésirables les plus souvent rapportés (incidence ≥10%) ont été les suivants (incidence en %): Vomissements (33,9%), nausées (23,5%), céphalées (16,3%), constipation (13,5%), diarrhées (12,8%) et prurit (12,8%).
En cas d'utilisation répétée de fentanyl, une accoutumance et une dépendance physique et psychique peuvent se développer (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Lors du passage d'autres opioïdes au fentanyl ou en cas d'interruption soudaine du traitement, des manifestations de sevrage peuvent apparaître chez quelques patients, comme p. ex., des nausées, des vomissements, des diarrhées, des états anxieux et des tremblements (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Il a été très rarement rapporté qu'une utilisation à long terme de fentanyl pendant la grossesse est associée à des manifestations de sevrage chez le nouveau-né (voir la rubrique «Grossesse/Allaitement»).
Après administration simultanée de fentanyl et de médicaments fortement sérotoninergiques, des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Annonce d'effets secondaires présumés
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Un surdosage de fentanyl se manifeste par un renforcement de ses effets pharmacologiques, la dépression respiratoire étant le plus grave.
Une leucoencéphalopathie toxique a été observée en cas de surdosage d'opioïdes.
Traitement
En cas de dépression respiratoire, l'une des toutes premières mesures à prendre est le retrait immédiat du patch Fentalis et la stimulation verbale ou physique du patient. Il est possible ensuite d'administrer un antagoniste spécifique des opioïdes comme le naloxone. La dépression respiratoire suivant un surdosage peut durer plus longtemps que l'effet de l'antagoniste. L'intervalle entre les administrations intraveineuses de l'antagoniste doit être fixé soigneusement car une ré-anesthésie peut avoir lieu après le retrait du patch. Une administration répétée ou une perfusion continue de naloxone peuvent être nécessaires. La neutralisation de l'effet narcotique peut entraîner des douleurs soudaines et la libération de catécholamine.
Lorsque la situation clinique l'exige, il convient de sécuriser les voies respiratoires, le cas échéant par intubation oropharyngée ou endotrachéale, apport en oxygène et respiration assistée ou contrôlée, selon les besoins. Il convient de veiller à ce que la température corporelle soit normale et d'assurer une bonne hydratation.
Une hypovolémie peut être la cause d'une hypotension sévère ou durable. Celle-ci sera traitée par un apport liquidien parentéral selon les besoins.

Propriétés/Effets

Code ATC
N02AB03
Mécanisme d'action
Le fentanyl est un analgésique opioïde qui interagit principalement avec le récepteur opioïde µ.
Pharmacodynamique
Les principaux effets thérapeutiques sont une analgésie et une sédation.
Efficacité clinique
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
La sécurité du fentanyl pour le traitement de douleurs chroniques a été étudiée chez 289 participants pédiatriques âgés de 2 à 17 ans dans 3 études cliniques ouvertes. Quatre-vingt enfants avaient 2 à 6 ans. Chez 110 des 289 participants à ces 3 études, le traitement par le fentanyl a été instauré à une dose de 12 microgrammes/heure. Parmi ces 110 participants, 23 (20,9%) recevaient auparavant <30 mg d'équivalent morphine par voie orale par jour, 66 (60,0%) recevaient 30 à 44 mg d'équivalent morphine par voie orale par jour et 12 (10,9%) recevaient au moins 45 mg d'équivalent morphine par voie orale par jour (aucune donnée disponible pour 9 participants [8,2%]). Chez les autres 179 participants, la dose initiale était de 25 microgrammes/heure et plus et 174 d'entre eux (97,2%) recevaient une dose d'opioïde d'au moins 45 mg d'équivalent morphine par voie orale par jour. Parmi les 5 participants restants, ayant reçu une dose initiale d'au moins 25 microgrammes/heure et dont la dose antérieure d'opioïde était <45 mg d'équivalent morphine par voie orale par jour, 1 participant (0,6%) recevait auparavant <30 mg d'équivalent morphine par voie orale par jour et 4 (2,2%) recevaient 30 à 44 mg d'équivalent morphine par voie orale par jour (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Pharmacocinétique

Absorption
Après l'application de patchs de fentanyl, le fentanyl est libéré en continu par voie systémique pendant 72 heures. Après application du patch de fentanyl, la peau située sous le patch résorbe le fentanyl et un dépôt de fentanyl se forme dans les couches supérieures de la peau. Ensuite, le fentanyl est disponible pour la circulation sanguine. Le taux de libération est relativement constant, selon la matrice de polymère et la diffusion du fentanyl à travers les couches cutanées. Le gradient de concentration entre la matrice et la faible concentration cutanée est responsable de la libération du principe actif. La biodisponibilité moyenne du fentanyl est de 92% après application du patch transdermique.
Après application initiale du patch de fentanyl, les concentrations sériques de fentanyl augmentent progressivement, se stabilisent généralement en 12 à 24 heures puis restent ensuite relativement constantes jusqu'à la fin de la période de 72 heures. A la fin de la deuxième application de 72 heures, une concentration sérique à l'état d'équilibre est atteinte et elle est maintenue par l'utilisation d'un nouveau patch de la même taille. En raison de l'accumulation, l'ASC et la Cmax lors d'un intervalle d'administration à l'état d'équilibre sont environ 40 % supérieures à celles observées après une seule administration. Les concentrations sériques atteintes et maintenues par le patient à l'état d'équilibre dépendent de l'ampleur individuelle de la perméabilité cutanée et de la clairance du fentanyl. On observe une grande variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques.
Un modèle pharmacocinétique montre que les concentrations sériques de fentanyl peuvent augmenter de 14% (plage: 0 à 26%) lorsqu'un nouveau patch est appliqué après 24 heures au lieu des 72 heures recommandées.
Une augmentation de la température cutanée peut renforcer la résorption du fentanyl transdermique (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Une augmentation de la température cutanée par application d'un coussin chauffant sur un réglage bas sur le patch de fentanyl pendant les 10 premières heures d'une utilisation unique a augmenté l'ASC moyenne du fentanyl d'un facteur de 2,2 et la concentration moyenne à la fin de l'application de chaleur de 61%.
Distribution
Le fentanyl est rapidement distribué dans différents tissus et organes, comme le montre son volume de distribution élevé (3 à 10 l/kg après administration intraveineuse à des patients). Le fentanyl s'accumule dans les muscles squelettiques et les tissus adipeux et il est libéré lentement dans le sang.
Dans une étude incluant des patients atteints de tumeurs traités par le fentanyl par voie transdermique, la liaison aux protéines plasmatiques a été en moyenne de 95% (plage: 77 à 100%). Le fentanyl passe facilement la barrière hémato-encéphalique. Il traverse également la barrière placentaire et il passe dans le lait maternel.
Métabolisme
La clairance du principe actif fentanyl est élevée; le fentanyl est métabolisé rapidement et largement, principalement par le CYP3A4 dans le foie. Le principal métabolite, le norfentanyl, ainsi que les autres métabolites, sont inactifs. La peau ne semble pas métaboliser le fentanyl libéré par voie transdermique. Ceci a été constaté dans un test sur kératinocytes humains ainsi que dans des études cliniques dans lesquelles 92% de la dose libérée par le patch a été détectée sous forme de fentanyl intact dans la circulation sanguine systémique.
Élimination
Après 72 heures d'application, la demi-vie moyenne est comprise entre 20 et 27 heures. La résorption continue du fentanyl depuis le dépôt cutané après retrait du patch entraîne une demi-vie du fentanyl 2 à 3 fois supérieure à celle obtenue après l'administration par voie intraveineuse.
Après administration par voie intraveineuse, la clairance totale moyenne du fentanyl observée pendant les études a été généralement comprise entre 34 et 66 l/h.
Dans les 72 heures suivant l'administration intraveineuse de fentanyl, environ 75% de la dose de fentanyl est excrétée dans l'urine et environ 9% dans les fèces. L'élimination a lieu principalement via les métabolites et moins de 10% de la dose est excrétée sous forme du principe actif intact.
Linéarité/non-linéarité
Les concentrations sériques de fentanyl atteignables sont proportionnelles à la taille du patch de fentanyl. La pharmacocinétique du fentanyl administré par voie transdermique ne change pas en cas d'utilisation répétée.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
On observe une grande variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique du fentanyl, en termes de relation entre les concentrations de fentanyl, les effets thérapeutiques et les effets secondaires, ainsi que d'accoutumance aux opioïdes. La concentration efficace la plus faible de fentanyl dépend de l'intensité de la douleur et du traitement par opioïde antérieur. La concentration efficace la plus faible et la concentration toxique augmentent parallèlement à l'accoutumance. Il n'est donc pas possible d'indiquer une plage de concentration thérapeutique optimale pour le fentanyl. L'adaptation de la dose individuelle de fentanyl doit s'appuyer sur la réponse du patient et le niveau d'accoutumance. Un décalage de 12 à 24 heures après application du premier patch et après une augmentation de la dose doit être pris en compte.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les patients présentant des troubles de la fonction hépatique doivent être soigneusement observés afin de détecter des signes éventuels de toxicité du fentanyl et la dose doit être réduite si nécessaire (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Comparativement aux participants aux études présentant une fonction hépatique normale, les données des participants atteints de cirrhose et les données simulées pour des participants présentant différents degrés de limitation de la fonction hépatique traités par le fentanyl par voie transdermique permettent de conclure que les concentrations de fentanyl peuvent être accrues et que la clairance du fentanyl peut être réduite. Les simulations permettent de conclure que l'ASC à l'état d'équilibre des patients présentant une insuffisance hépatique de classe B de Child-Pugh (score de Child-Pugh = 8) est environ 1,36 fois plus élevée que celle des patients présentant une fonction hépatique normale (classe A; score de Child-Pugh = 5,5). Pour les patients présentant une insuffisance hépatique de classe C (score de Child-Pugh = 12,5), les résultats montrent que la concentration de fentanyl augmente à chaque application chez ces patients, avec pour résultat une ASC à l'état d'équilibre environ 3,72 fois plus élevée.
Troubles de la fonction rénale
Il est à prévoir que l'influence d'un trouble de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du fentanyl sera limitée, car le fentanyl est excrété à moins de 10% sous forme intacte dans l'urine et parce qu'aucun métabolite actif excrété par les reins n'est connu. Il convient toutefois d'être prudent car l'influence d'un trouble de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du fentanyl n'a pas été étudiée (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés
Les données issues d'investigations du fentanyl par voie intraveineuse montrent que les patients âgés peuvent présenter une clairance réduite et une demi-vie prolongée et qu'ils peuvent être plus sensibles que les patients plus jeunes à la substance. Dans une étude du fentanyl incluant des participants âgés en bonne santé, les données de pharmacocinétique du fentanyl n'ont pas significativement différé des données obtenues pour des participants plus jeunes, bien que les concentrations sériques maximales aient eu tendance à être plus faibles et que la demi-vie moyenne ait été prolongée d'environ 34 heures. Les patients âgés doivent être soigneusement observés afin de détecter des signes éventuels de toxicité du fentanyl et la dose doit être réduite si nécessaire (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
Les concentrations de fentanyl ont été mesurées chez plus de 250 enfants de 2 à 17 ans chez lesquels le patch de fentanyl a été appliqué dans une plage de doses de 12,5 à 300 microgrammes/heure. Après adaptation selon le poids corporel, il s'est avéré que la clairance (l/h/kg) semble plus élevée de 80% environ chez les enfants de 2 à 5 ans et de 25% environ chez les enfants de 6 à 10 ans, comparativement aux enfants de 11 à 16 ans, chez lesquels la clairance est comparable à celle des adultes. Ces résultats ont été pris en compte pour établir les recommandations posologiques pour les patients pédiatriques (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de l'administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Des études standard de la toxicité sur la reproduction et le développement lors de l'administration de fentanyl par voie parentérale ont été menées. Dans une étude menée sur des rats, le fentanyl n'a pas eu d'impact sur la fertilité des mâles. Quelques investigations réalisées chez des rates ont cependant montré une diminution de la fertilité ainsi qu'une augmentation de la mortalité embryonnaire.
Les effets sur l'embryon ont été dus à une toxicité maternelle et non à un effet direct du principe actif sur l'embryon en cours de développement. Aucun signe d'effets tératogènes n'a été détecté dans deux espèces (rat et lapin). Dans une étude du développement pré- et post-natal, le taux de survie des petits a été nettement réduit à des doses réduisant légèrement le poids maternel. Cet effet pourrait être dû à une modification des soins maternels ou à un effet direct du fentanyl sur les petits. Aucun effet n'a été observé sur le développement somatique ni sur le comportement des petits.
Les tests de mutagénicité sur des bactéries et des rongeurs ont donné des résultats négatifs. Comme d'autres analgésiques opioïdes, fentanyl induit des effets mutagènes in vitro sur des cultures de cellules de mammifères. Un risque mutagène lié à l'utilisation de doses thérapeutiques semble improbable car ces effets ne sont apparus qu'à des concentrations élevées.
Une étude de carcinogénicité (injections sous-cutanées quotidiennes de chlorhydrate de fentanyl à des rats Sprague-Dawley pendant 2 ans) n'a montré aucun potentiel oncogénique.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune crème, huile, lotion ou poudre ne doit être appliquée sur le site cutané d'application du patch, afin de ne pas altérer la colle du patch.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans le sachet fermé dans l'emballage d'origine, entre 15 et 25 °C. Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant l'élimination
Pour une bonne élimination du médicament, rapporter celui-ci au lieu de délivrance (médecin ou pharmacien).

Numéro d’autorisation

67800 (Swissmedic)

Présentation

Chaque patch transdermique est conditionné dans un sachet individuel avec sécurité enfant en PET/aluminium/PE.
Boîtes de 5 et 10 patchs transdermiques [A].

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicile: Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Médicament de comparaison étranger: Mai 2024
Avec ajout d'informations pertinentes pour la sécurité par Swissmedic: Mars 2024