Pharmacocinétique

Absorption
Après l'application de patchs de fentanyl, le fentanyl est libéré en continu par voie systémique pendant 72 heures. Après application du patch de fentanyl, la peau située sous le patch résorbe le fentanyl et un dépôt de fentanyl se forme dans les couches supérieures de la peau. Ensuite, le fentanyl est disponible pour la circulation sanguine. Le taux de libération est relativement constant, selon la matrice de polymère et la diffusion du fentanyl à travers les couches cutanées. Le gradient de concentration entre la matrice et la faible concentration cutanée est responsable de la libération du principe actif. La biodisponibilité moyenne du fentanyl est de 92% après application du patch transdermique.
Après application initiale du patch de fentanyl, les concentrations sériques de fentanyl augmentent progressivement, se stabilisent généralement en 12 à 24 heures puis restent ensuite relativement constantes jusqu'à la fin de la période de 72 heures. A la fin de la deuxième application de 72 heures, une concentration sérique à l'état d'équilibre est atteinte et elle est maintenue par l'utilisation d'un nouveau patch de la même taille. En raison de l'accumulation, l'ASC et la Cmax lors d'un intervalle d'administration à l'état d'équilibre sont environ 40 % supérieures à celles observées après une seule administration. Les concentrations sériques atteintes et maintenues par le patient à l'état d'équilibre dépendent de l'ampleur individuelle de la perméabilité cutanée et de la clairance du fentanyl. On observe une grande variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques.
Un modèle pharmacocinétique montre que les concentrations sériques de fentanyl peuvent augmenter de 14% (plage: 0 à 26%) lorsqu'un nouveau patch est appliqué après 24 heures au lieu des 72 heures recommandées.
Une augmentation de la température cutanée peut renforcer la résorption du fentanyl transdermique (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Une augmentation de la température cutanée par application d'un coussin chauffant sur un réglage bas sur le patch de fentanyl pendant les 10 premières heures d'une utilisation unique a augmenté l'ASC moyenne du fentanyl d'un facteur de 2,2 et la concentration moyenne à la fin de l'application de chaleur de 61%.
Distribution
Le fentanyl est rapidement distribué dans différents tissus et organes, comme le montre son volume de distribution élevé (3 à 10 l/kg après administration intraveineuse à des patients). Le fentanyl s'accumule dans les muscles squelettiques et les tissus adipeux et il est libéré lentement dans le sang.
Dans une étude incluant des patients atteints de tumeurs traités par le fentanyl par voie transdermique, la liaison aux protéines plasmatiques a été en moyenne de 95% (plage: 77 à 100%). Le fentanyl passe facilement la barrière hémato-encéphalique. Il traverse également la barrière placentaire et il passe dans le lait maternel.
Métabolisme
La clairance du principe actif fentanyl est élevée; le fentanyl est métabolisé rapidement et largement, principalement par le CYP3A4 dans le foie. Le principal métabolite, le norfentanyl, ainsi que les autres métabolites, sont inactifs. La peau ne semble pas métaboliser le fentanyl libéré par voie transdermique. Ceci a été constaté dans un test sur kératinocytes humains ainsi que dans des études cliniques dans lesquelles 92% de la dose libérée par le patch a été détectée sous forme de fentanyl intact dans la circulation sanguine systémique.
Élimination
Après 72 heures d'application, la demi-vie moyenne est comprise entre 20 et 27 heures. La résorption continue du fentanyl depuis le dépôt cutané après retrait du patch entraîne une demi-vie du fentanyl 2 à 3 fois supérieure à celle obtenue après l'administration par voie intraveineuse.
Après administration par voie intraveineuse, la clairance totale moyenne du fentanyl observée pendant les études a été généralement comprise entre 34 et 66 l/h.
Dans les 72 heures suivant l'administration intraveineuse de fentanyl, environ 75% de la dose de fentanyl est excrétée dans l'urine et environ 9% dans les fèces. L'élimination a lieu principalement via les métabolites et moins de 10% de la dose est excrétée sous forme du principe actif intact.
Linéarité/non-linéarité
Les concentrations sériques de fentanyl atteignables sont proportionnelles à la taille du patch de fentanyl. La pharmacocinétique du fentanyl administré par voie transdermique ne change pas en cas d'utilisation répétée.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
On observe une grande variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique du fentanyl, en termes de relation entre les concentrations de fentanyl, les effets thérapeutiques et les effets secondaires, ainsi que d'accoutumance aux opioïdes. La concentration efficace la plus faible de fentanyl dépend de l'intensité de la douleur et du traitement par opioïde antérieur. La concentration efficace la plus faible et la concentration toxique augmentent parallèlement à l'accoutumance. Il n'est donc pas possible d'indiquer une plage de concentration thérapeutique optimale pour le fentanyl. L'adaptation de la dose individuelle de fentanyl doit s'appuyer sur la réponse du patient et le niveau d'accoutumance. Un décalage de 12 à 24 heures après application du premier patch et après une augmentation de la dose doit être pris en compte.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les patients présentant des troubles de la fonction hépatique doivent être soigneusement observés afin de détecter des signes éventuels de toxicité du fentanyl et la dose doit être réduite si nécessaire (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Comparativement aux participants aux études présentant une fonction hépatique normale, les données des participants atteints de cirrhose et les données simulées pour des participants présentant différents degrés de limitation de la fonction hépatique traités par le fentanyl par voie transdermique permettent de conclure que les concentrations de fentanyl peuvent être accrues et que la clairance du fentanyl peut être réduite. Les simulations permettent de conclure que l'ASC à l'état d'équilibre des patients présentant une insuffisance hépatique de classe B de Child-Pugh (score de Child-Pugh = 8) est environ 1,36 fois plus élevée que celle des patients présentant une fonction hépatique normale (classe A; score de Child-Pugh = 5,5). Pour les patients présentant une insuffisance hépatique de classe C (score de Child-Pugh = 12,5), les résultats montrent que la concentration de fentanyl augmente à chaque application chez ces patients, avec pour résultat une ASC à l'état d'équilibre environ 3,72 fois plus élevée.
Troubles de la fonction rénale
Il est à prévoir que l'influence d'un trouble de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du fentanyl sera limitée, car le fentanyl est excrété à moins de 10% sous forme intacte dans l'urine et parce qu'aucun métabolite actif excrété par les reins n'est connu. Il convient toutefois d'être prudent car l'influence d'un trouble de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du fentanyl n'a pas été étudiée (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés
Les données issues d'investigations du fentanyl par voie intraveineuse montrent que les patients âgés peuvent présenter une clairance réduite et une demi-vie prolongée et qu'ils peuvent être plus sensibles que les patients plus jeunes à la substance. Dans une étude du fentanyl incluant des participants âgés en bonne santé, les données de pharmacocinétique du fentanyl n'ont pas significativement différé des données obtenues pour des participants plus jeunes, bien que les concentrations sériques maximales aient eu tendance à être plus faibles et que la demi-vie moyenne ait été prolongée d'environ 34 heures. Les patients âgés doivent être soigneusement observés afin de détecter des signes éventuels de toxicité du fentanyl et la dose doit être réduite si nécessaire (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
Les concentrations de fentanyl ont été mesurées chez plus de 250 enfants de 2 à 17 ans chez lesquels le patch de fentanyl a été appliqué dans une plage de doses de 12,5 à 300 microgrammes/heure. Après adaptation selon le poids corporel, il s'est avéré que la clairance (l/h/kg) semble plus élevée de 80% environ chez les enfants de 2 à 5 ans et de 25% environ chez les enfants de 6 à 10 ans, comparativement aux enfants de 11 à 16 ans, chez lesquels la clairance est comparable à celle des adultes. Ces résultats ont été pris en compte pour établir les recommandations posologiques pour les patients pédiatriques (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).