Propriétés/Effets

Code ATC
L01BC07
Mécanisme d'action
L'azacitidine est un inhibiteur de la méthyltransférase de l'ADN et un modificateur épigénétique.
Onureg est une formulation orale de l'analogue de la cytidine 5-azacitidine.
L'azacitidine est intégrée dans l'ADN et l'ARN après absorption cellulaire et biotransformation enzymatique en triphosphates de nucléotide.
L'incorporation d'azacitidine dans l'ADN des cellules cancéreuses, y compris les cellules leucémiques dans la leucémie myéloblastique aiguë, modifie les voies de signalisation épigénétique en inhibant les ADN méthyltransférases, en réduisant la méthylation de l'ADN et en altérant l'expression des gènes, y compris la réexpression des gènes régulant la suppression des tumeurs, les voies de signalisation immunitaire, le cycle cellulaire et la différenciation cellulaire.
L'incorporation d'azacitidine dans l'ARN des cellules cancéreuses, y compris les cellules leucémiques, inhibe la méthyltransférase de l'ARN, réduit la méthylation de l'ARN, abaisse la stabilité de l'ARN et réduit la synthèse des protéines.
L'effet antileucémique de l'azacitidine a été prouvé in vitro par réduction de la viabilité cellulaire et l'induction de l'apoptose dans les lignées cellulaires de LMA. In vivo, l'azacitidine réduit la charge tumorale et augmente la survie dans des modèles de tumeurs leucémiques.
Pharmacodynamique
L'effet régulateur épigénétique d'Onureg sur la réduction de la méthylation globale de l'ADN dans le sang était maintenu lors d'une exposition prolongée (300 mg par jour, administrés durant 14 ou 21 jours sur un cycle de 28 jours), chez les patients atteints de cancers myéloïdes, y compris les patients atteints de LMA inclus dans une étude de phase I/II. Une corrélation positive a été observée entre la concentration plasmatique d'azacitidine et l'effet pharmacodynamique de réduction de l'ensemble de la méthylation de l'ADN dans le sang.
Efficacité clinique
Leucémie myéloblastique aiguë (LMA)
QUAZAR (CC-486-AML-001) était une étude de phase III internationale, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, randomisé et en groupe parallèles visant à évaluer la sécurité d'emploi et l'efficacité d'Onureg par rapport au placebo, dans chaque cas en association avec le meilleur traitement adjuvant, chez des patients atteints de LMA. Des patients atteints de leucémie myéloblastique aiguë (LMA) nouvellement diagnostiquée, de novo, ou d'une maladie secondaire après un diagnostic préalable de syndrome myélodysplasique (SMD) ou d'une leucémie myélomonocytaire chronique (LMC) ont été inclus. Les patients étaient âgés de ≥55 ans et avaient atteint une première CR ou CRi dans les 4 mois suivant un traitement d'induction et avec ou sans traitement de consolidation. Une transplantation de moelle osseuse ou de cellules souches ne pouvait pas être envisagée chez les patients au moment de la randomisation. Ils n'étaient pas aptes à la transplantation, n'avaient pas de donneur ou avaient décidé de ne pas recourir à la transplantation. Les participants à l'étude devaient présenter une fonction adéquate de la moelle osseuse (numération absolue de neutrophiles ≥0,5 x 109/l, numération plaquettaire ≥20 x 109/l), du foie et des reins. Étaient exclus les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (FAB M3) de LMA associée aux caryotypes inv(16), t(8;21), t(16;16), t(15;17) ou t(9;22), ayant subi une greffe antérieure de moelle osseuse ou de cellules souches, ayant déjà obtenu une CR/CRi après un traitement hypométhylé, ayant développé une LMA dans les 4 mois suivant la fin d'un traitement hypométhylé par SMD, ainsi que les patients atteints d'une leucémie du système nerveux central. Les patients des deux groupes de traitement ont reçu le meilleur traitement de soutien que le médecin de l'étude a jugé nécessaire.
Les patients ayant atteint une CR/CRi après la fin du traitement d'induction intensif avec ou sans consolidation ont reçu Onureg 300 mg ou un placebo aux jours 1 à 14 de chaque cycle de 28 jours. En cas de récidive de la maladie (de 5% à 15% de blastes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse), le schéma posologique a pu être étendu à 21 jours par cycles répétés de 28 jours de traitement, selon l'évaluation médicale. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie (observation de plus de 15% de blastes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse) ou jusqu'à une toxicité inacceptable.
La plupart des patients aussi bien dans le groupe Onureg (78%) que dans le groupe placebo (82%) ont reçu un traitement de consolidation après le traitement d'induction; plus de 90% de ces patients dans chacun des groupes de traitement ont reçu un ou deux cycles de traitement de consolidation après le traitement d'induction.
Au total, 472 patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 dans les groupes de traitement par Onureg ou placebo. Les caractéristiques démographiques ainsi que les caractéristiques de la maladie d'une population de patients atteints de LMA à la référence étaient globalement équilibrées entre les groupes de traitement.
La durée médiane du traitement était de 11,6 mois (plage: 0,5 à 74,3 mois) pour Onureg par rapport à 5,7 mois (plage: 0,7 à 68,5 mois) pour le placebo.
Au total, 51 patients (21%) ayant reçu Onureg et 40 patients (17%) ayant reçu le placebo ont reçu une prolongation du schéma posologique à 300 mg par jour pendant 21 jours en raison d'une récidive de la LMA.
L'efficacité d'Onureg chez les patients adultes atteints de LMA a été prouvée sur la base de la survie globale (overall survival, OS) et de la survie sans récidive (relapse-free Survival, RFS).
La survie globale médiane était significativement prolongée chez Onureg par rapport au placebo: 24,7 mois contre 14,8 mois, HR 0,69 (IC à 95%: 0,55; 0,86). La RFS médiane, calculée à partir du moment de la randomisation, était de 10,2 mois pour Onureg contre 4,8 mois pour le placebo, HR 0,65 (IC à 95%: 0,52; 0,81).