Pharmacocinétique

Absorption
L'exposition systémique à l'azacitidine est environ proportionnelle à la dose sur la plage recommandée de 120 mg à 600 mg une fois par jour (0,4 à 2 fois la dose recommandée).
Les moyennes géométriques (coefficient de variation [%CV]) de Cmax et d'ASC après administration orale d'une dose unique de 300 mg étaient de 145,1 ng/ml (63,7) et 241,6 ng/ml (64,5).
Les doses répétées du schéma posologique recommandé n'ont pas entraîné d'accumulation du médicament.
L'absorption de l'azacitidine a été rapide, avec un Tmax médian de 1 heure après l'administration de la dose.
La biodisponibilité orale moyenne par rapport à l'administration sous-cutanée (s.c.) était d'environ 11%.
Influence de la nourriture
Un repas riche en calories (env. 800 à 1 000 calories, 50% de matières grasses) n'a pas d'influence sur l'ASC0-INF et a réduit la Cmax de 21%.
Distribution
Après administration orale, la moyenne géométrique du volume de la distribution apparente était de 881 l.
La liaison aux protéines plasmatiques de l'azacitidine était d'environ 6 à 12%. Le rapport sang/plasma est d'environ 0,3.
Métabolisme
Sur la base de données in vitro, le métabolisme de l'azacitidine ne semble pas être transmis par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP).
L'azacitidine est sujette à une hydroxylation spontanée et à une désamination provoquée par la cytidine. L'azacitidine est hydrolysée en acide N-formyl-ribofuranosylguanyl-urée et en ribofuranosylguanyl-urée. La désamination de l'azacitidine entraîne une 5-azauridine, qui est ensuite métabolisée en 5-azauracil, N-formyl-ribofuranosylbiuret et ribofuranosylbiuret. D'autres métabolites comprennent la 5-azacytosine et la D-ribose. Ces produits sont inactifs.
Élimination
La moyenne géométrique de la clairance apparente était de 1 242 l/h et la moyenne géométrique de la demi-vie était d'environ 0,5 heure.
Après administration sous-cutanée ou orale, la quantité d'azacitidine inchangée dans l'urine était de < 2%.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale 1 à 1,5 × LSN et toutes les valeurs ASAT) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'azacitidine administrée par voie orale. L'effet d'une insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale > 1,5 × LSN et toutes les valeurs ASAT) sur la pharmacocinétique de l'azacitidine orale n'est pas connu.
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients cancéreux, la pharmacocinétique de l'azacitidine a été comparée chez six patients avec une fonction rénale normale (CLcr > 80 ml/min) et six patients avec une insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min) après administration sous-cutanée quotidienne (jours 1 à 5) de 75 mg/m²/jour. Une insuffisance rénale sévère a augmenté l'exposition à l'azacitidine d'environ 70% après administration sous-cutanée unique et de 41% après administration sous-cutanée répétée. Cette augmentation de l'exposition n'était pas corrélée à une augmentation des événements indésirables.
Une analyse pharmacocinétique de population après une dose de 300 mg d'Onureg a montré que les patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr ≥60 à < 90 ml, n=117), modérée (CLcr ≥30 à < 60 ml/min, n=56) et sévère (CLcr < 30 ml/min, n=3) présentaient une augmentation de l'ASC plasmatique de l'azacitidine de respectivement 19%, 25% et 38%.
L'effet d'une insuffisance rénale sévère sur Onureg était similaire à celui observé dans l'étude susmentionnée concernant les troubles de la fonction rénale en cas d'azacitidine injectée (augmentation de l'ASC d'env. 40%). Étant donné que l'exposition à l'azacitidine (ASC) après administration orale est inférieure d'environ 75% à celle obtenue après administration sous-cutanée, une augmentation de l'exposition à l'azacitidine d'environ 40% est considérée comme sûre et bien tolérée. Par conséquent, Onureg ne requiert pas d'ajustement posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
Patients âgés
Dans une analyse PK de population de 286 patients atteints de LMA, l'âge (46 à 93 ans) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'Onureg. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge des patients.
Enfants et adolescents
Aucune donnée n'est disponible.
Autres facteurs intrinsèques
Une analyse PK de population a montré que les facteurs intrinsèques de sexe et de poids corporel (39,3 à 129 kg) n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'azacitidine.
En raison du faible nombre de patients non caucasiens, aucune réponse définitive n'a pu être obtenue concernant les effets de l'origine ethnique (92%) sur la pharmacocinétique de l'azacitidine.