Données précliniques

Dans des études pharmacologiques sur la sécurité, des modifications des paramètres cardiovasculaires (fréquence cardiaque élevée, tension artérielle basse, intervalle QTc prolongé), une fréquence respiratoire diminuée ainsi qu'une diminution des mouvements et une diminution du tonus musculaire ont été observées chez le rat et le chien dans les plages posologiques entre 40 et 240 mg/m². Les effets de l'azacitidine sur les fonctions cardiovasculaires, respiratoires et du SNC ont été associés à des signes cliniques significatifs chez le rat et le chien. Des études de suivi in vitro sur des aortes isolées de rats, ainsi que des oreillettes droites et des cœurs de cochons d'Inde isolés, n'ont pas montré d'effet sur les vaisseaux et le cœur, ce qui suggère que les modifications de l'étude cardiovasculaire chez les chiens sont une conséquence indirecte de la toxicité intraveineuse élevée.
Dans une étude de toxicité sur 14 jours, une mortalité est survenue chez des chiens ayant reçu de l'azacitidine orale à des doses de 8 et 16 mg/m²/jour. La dose maximale tolérée (DMT) de l'administration orale d'azacitidine était de 4 mg/m²/jour. Une pancytopénie associée à une hypoplasie de la moelle osseuse, une déplétion lymphoïde, une déplétion lymphocytaire et une nécrolyse à cellules uniques dans les cryptes des muqueuses de l'intestin grêle et du gros intestin et/ou une formation de vacuoles hépatocellulaires étaient présentes à toutes les doses. En cas de DMT, ces résultats se sont partiellement ou totalement résorbés.
Mutagénicité
Dans les cellules bactériennes et/ou de mammifères, l'azacitidine est mutagène et clastogène et entraîne des aberrations chromosomiques in vitro. Le potentiel mutagène et clastogène de l'azacitidine a été examiné dans des systèmes bactériens in vitro (souches de salmonella typhimurium TA100 et diverses souches de trpE8, d'Escherichia coli WP14 Pro, WP3103P, WP3104P et CC103), des essais de mutation génique directe in vitro utilisant des cellules de lymphome de souris et des cellules lymphoblastes humaines et des essais de micronoyaux in vitro utilisant des cellules de lymphome de souris L5178Y et des cellules embryonnaires de hamster doré. L'effet clastogène de l'azacitidine a été prouvé par induction de micronoyau dans les cellules de souris L5178Y et les cellules embryonnaires du hamster doré.
Carcinogénicité
Des toxicités, y compris la carcinogénicité, la toxicité sur la reproduction et la toxicité pour le développement sont survenues chez les animaux à des doses inférieures à la dose clinique maximale recommandée de 185 mg/m² (300 mg pour une personne de 60 kg).
La carcinogénicité potentielle de l'azacitidine a été étudiée chez les souris et les rats. L'azacitidine a entraîné des tumeurs du système hématopoïétique chez la souris femelle après 52 semaines d'administration intrapéritonéale (IP) à 2,2 mg/kg (6,6 mg/m²) trois fois par semaine. Une incidence accrue de tumeurs du système lymphatique, des poumons, de la thyroïde et de la peau a été observée chez les souris qui ont été traitées par 2,0 mg/kg (6,0 mg/m²) d'azacitidine IP une fois par semaine pendant 50 semaines. Dans une étude sur la cancérogénicité chez le rat ayant reçu une dose de 15 ou 60 mg/m² deux fois par semaine, on a observé une incidence accrue de tumeurs des testicules par rapport aux contrôles.
Toxicité sur la reproduction
Des études d'embryotoxicité précoces chez la souris ont montré une fréquence de 44% (augmentation de l'absorption) après une seule injection de 6 mg/m² d'azacitidine par voie intraveineuse au jour 10. Des anomalies de développement ont été constatées dans le cerveau chez les souris ayant reçu de l'azacitidine à des doses comprises entre 3 et 12 mg/m² le ou avant le jour 15 de gestation.
Chez les rats, l'azacitidine administrée par voie intrapéritonéale à une dose de 6 mg/m² aux jours 4 à 8 de la gestation (après la nidation) était clairement embryotoxique, même si le traitement n'avait pas eu d'effet négatif sur les embryons avant la nidation (aux jours 1 à 3 de la gestation). L'azacitidine par administration intrapéritonéale de ≥1,8 mg/m² aux jours 1 à 8 de la gestation ou après une dose unique IP d'azacitidine de 3 à 12 mg/m² aux jours 9, 10,11 ou 12 de gestation, a causé plusieurs anomalies fœtales chez les rats. Les anomalies fœtales comprenaient: anomalies du SNC (exencéphalie/encéphalocèle), anomalies des membres (micromélie, pied varus équin, syndactylie, oligodactylie) et autres (microphtalmie, micrognathie, gastroschisis, œdème et anomalies des côtes). L'azacitidine a provoqué la mort du fœtus lorsqu'elle a été administrée à une dose de 3 à 12 mg/m2 aux jours 9 et 10 de la gestation le nombre moyen d'animaux vivants par portée a été réduit à 9% par rapport au groupe témoin à la dose la plus élevée au jour 9 de la gestation.
L'administration sur trois jours d'azacitidine à une dose de 9,9 mg/m² chez des souris mâles avant l'accouplement avec des souris femelles non traitées a entraîné une diminution de la fertilité et un recul des portées lors du développement embryonnaire et postnatal ultérieur. Le traitement des rats mâles avec des doses de 15 à 30 mg/m² trois fois par semaine pendant 11 à 16 semaines a entraîné une perte de poids des testicules et de l'épididyme, une diminution du nombre de spermatozoïdes, une diminution du nombre de grossesses et une augmentation de la perte d'embryons chez les femelles. Dans une étude similaire, le traitement de rats mâles pendant 16 semaines à une dose de 24 mg/m² a entraîné une augmentation des embryons anormaux chez les femelles lors de l'examen au jour 2 de gestation.