Propriétés/Effets

Code ATC
A16AB23
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
La maladie de Pompe est causée par un déficit en alpha-glucosidase acide (GAA) qui dégrade le glycogène en glucose dans les lysosomes. La cipaglucosidase alfa est conçue pour remplacer l’enzyme endogène absente ou altérée.
La cipaglucosidase alfa est stabilisée par le miglustat, minimisant la perte d’activité enzymatique dans le sang pendant la perfusion de cette enzyme hydrolytique spécifique du glycogène, enrichie en N-glycanes bis-M6P pour une liaison à haute affinité avec le récepteur du mannose-6-phosphate (CI-MPR) indépendant des cations. Après fixation, elle est internalisée dans le lysosome, où elle subit un clivage protéolytique et une coupure des groupements N-glycanes, qui sont tous deux nécessaires pour produire la forme la plus mature et la plus active de l’enzyme GAA. La cipaglucosidase alfa exerce alors une activité enzymatique en clivant le glycogène, en réduisant le glycogène intramusculaire et en améliorant les lésions tissulaires.,
Efficacité clinique
Une étude clinique de phase 3 de 52 semaines, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contre traitement actif, a été menée chez des patients adultes (≥ 18 ans) ayant reçu un diagnostic de maladie de Pompe. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir 20 mg/kg de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat, à raison de 195 mg ou 260 mg en fonction du poids du patient, ou pour recevoir 20 mg/kg de l’alglucosidase alfa en association avec un placebo, toutes les deux semaines pendant 52 semaines. La population d’efficacité comprenait un total de 122 patients, dont 95 avaient été préalablement traités une TES par l’alglucosidase alfa (préalablement traités par TES) et 27 n’avaient jamais reçu de TES (naïfs de TES).
Les données démographiques, les scores au test de marche de 6 minutes (6-Minute Walk Distance, 6MWD) à l’inclusion et la capacité vitale forcée (CVF) en pourcentage de la valeur prédite en position assise étaient généralement similaires dans les 2 bras de traitement, voir Tableau 2. Plus des deux tiers (67 %) des patients préalablement traités par TES étaient sous TES depuis plus de 5 ans avant d’entrer dans l’étude de phase 3 (moyenne de 7,4 ans).
Tableau 2 : Données démographiques et caractéristiques des patients à l’inclusion

6MWD : distance de marche de 6minutes; CVF % : capacité vitale forcée en % de la valeur prédite ; ET : écart-type ; TES : thérapie enzymatique de substitution
Les principaux critères d’évaluation de l’efficacité comprenaient l’évaluation du test 6MWD (critère d’évaluation principal) et la CVF prédite en pourcentage en position assise. Les principaux critères d’évaluation pharmacodynamiques comprenaient les taux de créatine kinase (CK) sériques et de tétrasaccharides de glucose urinaires (Hex-4).
Fonction motrice
Test de marche de 6 minutes (6MWD) à 52 semaines
Tous les patients (préalablement traités par TES et naïfs de TES) traités par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat présentaient une amélioration moyenne de la distance de marche de 20 mètres par rapport à l’inclusion, contre une amélioration moyenne de 8,3 mètres chez les patients traités par l’alglucosidase alfa-placebo, indiquant un effet du traitement de la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat de 11,7 mètres (IC à 95 % [-1,0, 24,4] ; p = 0,07) (Tableau 3).
Les patients préalablement traités par TES et recevant la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat (n = 65) ont présenté une amélioration moyenne de la distance de marche par rapport à l’inclusion de 15,9 mètres, contre une amélioration moyenne de 1 mètre avec le traitement par l’alglucosidase alfa en association avec le placebo (n = 30), indiquant un effet du traitement par la cipaglucosidase alfamiglustat de 14,9 mètres (IC à 95 % [1,2, 28,6]).
Les patients naïfs d’ERT traités par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat (n = 20) ont présenté une amélioration moyenne de la distance de marche par rapport à l’inclusion de 28,5 mètres, contre 52,7 mètres chez les patients traités par l’alglucosidase alfa en association avec le placebo (n = 7), indiquant un effet du traitement par la cipaglucosidase alfa/miglustat de -24,2 mètres (IC à 95 % [-60,0, 11,7]).
Tableau 3 : Résumé du test de marche de 6 minutes chez tous les patients à 52 semaines

Diff. : différence ; ET : écart type ; ErT : erreur type ; IC : intervalle de confiance
Données estimeés basées sur un modèle mixte pour l’analyse des mesures répétées (mixed model for repeated measures, MMRM) prenant en compte les dates réelles des évaluations (population ITT-OBS) et excluant les valeurs aberrantes au sein de la population ITT.
* Le critère d’évaluation principal n’a pas atteint la supériorité.
Fonction pulmonaire
CVF en % de la valeur prédite en position assise à 52 semaines
Tous les patients (préalablement traités par TES et naïfs de TES) traités par la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat ont montré une variation moyenne de la CVF de -1,4 % par rapport à l’inclusion, contre -3,7 % chez les patients traités par l’alglucosidase alfa-placebo, indiquant un effet du traitement par la cipaglucosidase alfamiglustat de 2,3 % (IC à 95 % [0,2, 4,4]) (Tableau 4).
Chez les patients préalablement traités par TES et recevant la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat (n = 65), la variation moyenne de la CVF par rapport à l’inclusion était de -0,2 %, contre -3,8 % chez les patients traités par l’alglucosidase alfa en association avec le placebo (n = 30), indiquant un effet du traitement par la cipaglucosidase alfamiglustat de 3,6 % (IC à 95 % [1,3, 5,9]).
Chez les patients naïfs de TES et recevant la cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat (n = 20), la variation moyenne de la CVF par rapport à l’inclusion était de -5,2 %, contre -2,4 % chez les patients traités par l’alglucosidase alfa-placebo (n = 7), indiquant un déclin similaire de – 2,8 % entre les deux groupes avec un IC à 95 % (-7,8, 2,3).
Tableau 4 : Résumé de la CVF en % de la valeur prédite chez tous les patients à 52 semaines

Diff. : différence ; ET : écart type ; ErT : erreur type ; IC : intervalle de confiance
Données rapportées basées sur un modèle mixte pour l’analyse des mesures répétées (mixed model for repeated measures, MMRM) prenant en compte les dates réelles des évaluations (population ITT-OBS) excluant les valeurs aberrantes au sein de la population ITT.
Critères d’évaluation secondaires
Les effets observés pour les critères d’évaluation secondaires vont dans le sens des conclusions issues du test de marche de 6 minutes et de la CVF en % de la valeur prédite en position assise.
Les patients traités par 20 mg/kg de la cipaglucosidase alfa en association avec le stabilisateur enzymatique, le miglustat, toutes les deux semaines ont montré une réduction moyenne de la CK de -22,4 % par rapport à une augmentation moyenne de +15,6 % chez les patients traités par l’alglucosidase alfa-placebo et une réduction moyenne de -31,5 % de l’Hex-4 par rapport à une augmentation moyenne de +11,0 % chez les patients traités par l’alglucosidase alfa et placebo, après 52 semaines.