Données précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun danger particulier pour l’homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose unique et répétée, et de génotoxicité.
Cancérogénicité
Chez la souris, des carcinomes du gros intestin se sont produits occasionnellement après un traitement oral par le miglustat à 210, 420 et 840/500 mg/kg/jour pendant une période de 2 ans. Ces doses correspondent à 8, 16 et 33/19 fois une dose humaine de 200 mg trois fois par jour. La pertinence de ces résultats chez l’homme pour la prise du miglustat n’est pas connue aux doses considérablement plus faibles étudiées de 195 à 260 mg toutes les deux semaines pour la maladie de Pompe.
L'administration par voie orale de miglustat à des rats Sprague Dawley mâles et femelles à des doses de 30, 60 et 180 mg/kg/jour (environ 1, 2 et 5 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (MHRD) d'Opfolda 260 mg, respectivement, basée sur la surface corporelle) pendant 2 ans a entraîné une incidence accrue et indépendante de la dose, d'hyperplasie des cellules interstitielles testiculaires et d'adénomes des cellules interstitielles du testicule. Des études ont montré que la survenue de ces tumeurs résulte d'un mécanisme spécifique aux rats et est considérée comme ayant une faible pertinence pour les humains.
Toxicité reproductive
Le traitement par le miglustat en association avec la cipaglucosidase alfa n'a eu aucun effet sur la spermatogenèse dans les études animales. Cependant, une diminution de la motilité des spermatozoïdes a été observée chez les rats traités par miglustat en association avec la cipaglucosidase alfa, qui semblait être associée au miglustat.
Chez le rat, le miglustat administré par voie orale à des doses de 60 mg/kg/jour et plus a entraîné une atrophie/dégénérescence du tube séminifère et des testicules. Une diminution de la spermatogenèse avec altération de la morphologie et de la motilité du sperme, et une diminution de la fertilité ont été observées chez des rats ayant reçu une dose orale de 20 mg/kg/jour de miglustat par gavage oral 14 jours avant l’accouplement à des doses correspondant à des expositions inférieures à l’exposition systémique thérapeutique humaine, d’après les comparaisons de la surface corporelle (mg/m2). La diminution de la spermatogenèse était réversible chez les rats 6 semaines après le retrait du principe actif.
Dans une étude du segment I sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, une augmentation de pertes préimplantatoires a été observée pour le groupe de miglustat seul (60 mg / kg) et le groupe de traitement combiné (cipaglucosidase alfa 400 mg/kg avec miglustat oral 60 mg/kg) et a été considérée comme liée au miglustat. Il n’y a pas eu pour cet effet de dose sans effet indésirable observé (NOAEL) dans le groupe de combinaison.
Dans le cadre d'une étude sur un autre produit à base de miglustat, le miglustat a diminué la survie embryo-fœtale chez les rats et les lapins. Un travail prolongé, une augmentation des pertes post-implantatoires et des anomalies vasculaires ont été observés chez les lapins. Ces effets peuvent être partiellement liés à la toxicité maternelle. Des changements au niveau de la lactation ont été observés chez les rats femelles dans le cadre d'une étude d'un an.
Dans une étude de segment II menée chez les lapines, tant pour le miglustat que pour la combinaison (cipaglucosidase alfa en association avec le miglustat), les effets maternels, y compris la diminution de la consommation alimentaire et les gains de poids corporel, étaient évidents. La combinaison de la cipaglucosidase alfa et du miglustat a entraîné une augmentation des malformations cardiovasculaires chez les fœtus de lapin (tronc pulmonaire atrétique, défaut du septum ventriculaire et dilatation de l’arc aortique, et le niveau d'exposition chez les mères correspondait à des doses 12,1 fois et 2,6 fois supérieures, respectivement, à la DMRH, basées sur l'ASC plasmatique après une seule exposition, ou 84 fois et 18,5 fois supérieures à la DMRH, respectivement, basées sur l'exposition cumulée correspondant aux schémas thérapeutiques pour l’homme et l’animal.