Propriétés/Effets

Code ATC
L01FY01
Mécanisme d'action
Le pertuzumab et le trastuzumab sont des anticorps monoclonaux humanisés recombinants du sous-type d'immunoglobulines IgG1κ, dirigés contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2, appelé aussi c-erbB-2), une glycoprotéine transmembranaire à activité tyrosine kinase intrinsèque. Le pertuzumab et le trastuzumab se lient à différents épitopes de HER2, à savoir aux sous-domaines II et IV, sans entrer en compétition, et ont des mécanismes complémentaires d'inhibition de la signalisation induite par HER2. Il en résulte une activité antiproliférative accrue in vitro et in vivo, lorsque le pertuzumab et le trastuzumab sont utilisés en association.
Par ailleurs, le fragment Fc de la structure IgG1 des deux anticorps provoque une forte activation de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). In vitro, l'ADCC induite par le pertuzumab et par le trastuzumab s'exerce avant tout sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2, et moins sur les cellules cancéreuses ne surexprimant pas HER2.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Cette rubrique présente l'expérience clinique acquise avec Phesgo et avec le pertuzumab intraveineux en association avec le trastuzumab chez des patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif au stade précoce ou métastatique. Dans toutes les études mentionnées ci-dessous, la surexpression de HER2 a été déterminée dans un laboratoire centralisé et était définie comme un score 3+ par IHC ou comme un rapport d'amplification ≥2,0 par HIS.
Cancer du sein au stade précoce
Phesgo, association à dose fixe de pertuzumab et de trastuzumab
FEDERICA WO40324
FEDERICA est une étude ouverte, multicentrique, randomisée, menée chez 500 patients souffrant de cancer du sein HER2 positif, résécable, au stade précoce, ou de cancer du sein localement avancé (y compris inflammatoire) avec une taille de la tumeur > 2 cm ou une atteinte ganglionnaire, en situation néoadjuvante et adjuvante*. Les patients ont été randomisés et ont reçu 8 cycles d'une chimiothérapie néoadjuvante avec administration concomitante de 4 cycles de Phesgo ou de pertuzumab intraveineux et de trastuzumab au cours des cycles 5 à 8. Pour chaque patient, les investigateurs ont sélectionné l'un des deux schémas de chimiothérapie néoadjuvante suivants:
·4 cycles de doxorubicine (60 mg/m2) et de cyclophosphamide (600 mg/m2) toutes les 2 semaines, suivis de l'administration de paclitaxel (80 mg/m2) toutes les semaines pendant 12 semaines.
·4 cycles de doxorubicine (60 mg/m2) et de cyclophosphamide (600 mg/m2) toutes les 3 semaines, suivis de 4 cycles de docétaxel (75 mg/m2 pendant le premier cycle, puis de 100 mg/m2 au cours des cycles suivants à l'appréciation de l'investigateur) toutes les 3 semaines.
* L'utilisation de Phesgo chez les patients atteints de cancer du sein métastatique repose sur une extrapolation des données obtenues avec l'administration intraveineuse.
Après la chirurgie, les patients ont poursuivi le traitement par Phesgo ou par le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab qu'ils recevaient avant la chirurgie, pendant 14 cycles supplémentaires, jusqu'à atteindre au total 18 cycles de thérapie ciblée anti-HER2. Les patients ont reçu en outre une radiothérapie adjuvante et un traitement endocrinien, conformément à la pratique habituelle locale. En situation adjuvante, l'administration du trastuzumab intraveineux à la place du trastuzumab sous-cutané était autorisée à l'appréciation de l'investigateur. La thérapie ciblée anti-HER2 a été administrée toutes les 3 semaines conformément au tableau 4 ci-dessous:
Tableau 4: Posologie et administration de Phesgo, du pertuzumab intraveineux, du trastuzumab intraveineux et du trastuzumab sous-cutané

L'étude FEDERICA était conçue pour démontrer la non-infériorité de la concentration sérique résiduelle (Crés) du pertuzumab contenu dans Phesgo par rapport au pertuzumab intraveineux au cours du cycle 7 (c.-à-d. avant l'administration de la dose au cours du cycle 8) (principal critère d'évaluation). Les critères d'évaluation secondaires importants au moment de l'analyse principale comprenaient la non-infériorité de la concentration sérique résiduelle (Crés) du trastuzumab contenu dans Phesgo par rapport au trastuzumab intraveineux au cours du cycle 7, l'efficacité [réponse pathologique complète totale ou total pathological complete response (tpCR)] et les résultats de sécurité. Les autres critères d'évaluation secondaires comprenaient la sécurité à long terme et les résultats cliniques (survie sans événement [event-free survival, EFS] et survie globale [overall survival, OS]). Les données démographiques étaient équilibrées entre les deux bras de traitement, et l'âge médian des patients traités dans l'étude était de 51 ans. Tous les patients, sauf deux, étaient des femmes. La majorité des patients présentaient une atteinte ganglionnaire (57,6%), avaient une tumeur avec des récepteurs hormonaux positifs (61,2%) et étaient caucasiens (65,8%).
La non-infériorité de l'exposition au pertuzumab et au trastuzumab contenus dans Phesgo a été démontrée (voir «Pharmacocinétique»). L'analyse du critère d'évaluation secondaire de l'efficacité tpCR, défini comme l'absence de maladie invasive dans le sein et la zone axillaire (ypT0/is, ypN0) est présentée dans le tableau 5. Lors de l'analyse finale (date de clôture du recueil des données: 2 juin 2023), 32 patients (12,9%) dans le bras sous Phesgo et 29 patients (11,5%) traités par le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab ont présenté un événement d'EFS [HR 1,2 (IC à 95%: 0,72; 1,98)]. En ce qui concerne l'OS, 12 patients (4,8%) dans le bras sous Phesgo et 14 patients (5,6%) sous traitement par le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab ont présenté un événement [HR 1,26 (IC à 95%: 0,58; 2,72)]. La durée médiane du suivi était de 51 mois dans les deux bras.
Tableau 5: Résumé de la réponse pathologique complète totale (tpCR) à la date de clôture du recueil des données (4 juillet 2019)

1 Intervalle de confiance pour un échantillon binomial en utilisant la méthode de Pearson-Clopper.
2 Une correction de continuité d'Anderson et Hauck a été utilisée dans ce calcul.
PHranceSCa (MO40628)
L'étude MO40628 a évalué la sécurité du passage du pertuzumab intraveineux et du trastuzumab à Phesgo (et vice versa), la préférence des patients pour Phesgo étant le critère d'évaluation principal. Au total, 160 patients ont été inclus dans cette étude croisée à deux bras: 80 patients ont été randomisés dans le bras A (3 cycles de pertuzumab intraveineux et de trastuzumab, puis 3 cycles de Phesgo) et 80 patients ont été randomisés dans le bras B (3 cycles de Phesgo, puis 3 cycles de pertuzumab et de trastuzumab intraveineux). Les patients pouvaient ensuite choisir de poursuivre le traitement par le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab ou par Phesgo, jusqu'à atteindre 18 cycles au total d'un traitement ciblé anti-HER2.
Selon l'analyse primaire, 136 des 160 patients (85%) ont indiqué préférer Phesgo administré par voie sous-cutané au pertuzumab intraveineux et au trastuzumab. La raison principale était que l'administration nécessitait un séjour hospitalier plus court. 22 des 160 patients (14%) ont indiqué préférer le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab à Phesgo. La raison principale était que l'administration était perçue comme plus agréable. Deux des 160 patients (1%) n'ont préféré aucun des modes d'administration.
Parmi les patients du bras A, l'incidence des effets indésirables était similaire après le passage du pertuzumab intraveineux et du trastuzumab à Phesgo. Dans le bras A, l'incidence des effets indésirables était de 77,5% au cours des cycles 1 à 3 (i.v.), et de 72,5% au cours des cycles 4 à 6 (s.c.) Dans le bras B, l'incidence des effets indésirables était de 77,5% au cours des cycles 1 à 3 (s.c.), et de 63,8% au cours des cycles 4 à 6 (i.v.) Le nombre total d'événements était plus élevé au cours des cycles 1 à 3 qu'au cours des cycles 4 à 6, quel que soit le traitement administré.
Pertuzumab intraveineux et trastuzumab
D'autres informations et données cliniques portant sur le pertuzumab intraveineux et le trastuzumab figurent à la rubrique «Efficacité clinique» de l'information professionnelle de Perjeta. Celle-ci contient également une description de la conception et des résultats des études d'homologation réalisées chez des patients atteints de cancer du sein HER2 positif au stade précoce ou métastatique.
Sécurité et efficacité chez les patients âgés
Aucune différence d'efficacité et de sécurité de Phesgo n'a été constatée entre les patients ≥65 ans (n = 26) et ceux < 65 ans (n = 222).
Cependant, avec le pertuzumab intraveineux associé au trastuzumab, les effets indésirables observés, tous grades confondus, avec une incidence supérieure d'au moins 5% chez les patients ≥65 ans (n = 418) par rapport à l'incidence chez les patients < 65 ans (n = 2926), ont été les suivants: baisse de l'appétit, anémie, perte de poids, asthénie, dysgueusie, neuropathie périphérique, hypomagnésémie et diarrhée.
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
La sécurité et l'efficacité de Phesgo pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies.