Pharmacocinétique

Le tableau 6 présente l'exposition au pertuzumab et au trastuzumab après administration sous-cutanée de Phesgo (1200 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab en dose initiale, suivis de 600 mg de pertuzumab/600 mg de trastuzumab toutes les 3 semaines) dans l'étude FEDERICA. Les résultats pharmacocinétiques (PC) pour le critère d'évaluation principal, la concentration résiduelle (Crés) du pertuzumab pendant le cycle 7 (c.-à-d. avant l'administration de la dose pendant le cycle 8), ont démontré la non-infériorité du pertuzumab contenu dans Phesgo (moyenne géométrique de 88,7 µg/ml) par rapport au pertuzumab intraveineux (moyenne géométrique de 72,4 µg/ml) avec un rapport des moyennes géométriques de 1,22 (IC à 90%: 1,14–1,31). La limite inférieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 90% pour le rapport des moyennes géométriques du pertuzumab contenu dans Phesgo et du pertuzumab intraveineux était de 1,14 et était donc supérieure à la limite prédéfinie de 0,8.
Les résultats PC pour le critère d'évaluation secondaire, la Crés du trastuzumab pendant le cycle 7 (c.-à-d. avant l'administration de la dose pendant le cycle 8), ont démontré la non-infériorité du trastuzumab contenu dans Phesgo (moyenne géométrique de 57,5 µg/ml) par rapport au trastuzumab intraveineux (moyenne géométrique de 43,2 µg/ml) avec un rapport des moyennes géométriques de 1,33 (IC à 90%: 1,24–1,43).
En utilisant les données regroupées de l'étude FEDERICA sur la PC du pertuzumab contenu dans Phesgo et du pertuzumab intraveineux, un modèle PC de population du pertuzumab avec élimination linéaire du compartiment central a été établi pour décrire les concentrations PC mesurées de pertuzumab après administration sous-cutanée de Phesgo et après administration intraveineuse du pertuzumab.
En utilisant les données regroupées de l'étude de phase III BO22227 (HannaH) sur la PC du trastuzumab sous-cutané vs trastuzumab intraveineux, un modèle PC de population avec élimination parallèle linéaire et non linéaire du compartiment central a été établi pour décrire les concentrations PC mesurées après administration intraveineuse de trastuzumab et après administration sous-cutanée de trastuzumab chez des patients atteints d'EBC HER2 positif. L'analyse PC à l'aide du modèle PC de population de l'étude HannaH a montré que le pertuzumab contenu dans Phesgo n'avait aucune influence sur la PC du trastuzumab contenu dans Phesgo, car la PC du trastuzumab contenu dans Phesgo et la PC du trastuzumab sous-cutané étaient équivalentes.
L'exposition au pertuzumab et au trastuzumab prédite au moyen de la PC de population est résumée dans le tableau 6 ci-dessous.
Tableau 6: Exposition au pertuzumab et au trastuzumab (médiane avec 5e–95e percentiles) après administration sous-cutanée de Phesgo ou administration intraveineuse de pertuzumab ou de trastuzumaba

a Administration de la première dose de Phesgo, du pertuzumab intraveineux et du trastuzumab intraveineux au cours du cycle 5.
b Le modèle PC de population de l'étude BO22227 (HannaH) a été utilisé pour simuler la PC du trastuzumab.
Absorption
La concentration sérique maximale (Cmax) médiane du pertuzumab contenu dans Phesgo et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) étaient respectivement de 157 µg/ml et 3,82 jours. Sur la base de l'analyse PC de population, la biodisponibilité absolue était de 0,712, et la vitesse d'absorption de premier ordre (Ka) était de 0,348 (1/jour).
La concentration sérique maximale (Cmax) médiane du trastuzumab contenu dans Phesgo et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) étaient respectivement de 114 µg/ml et 3,84 jours. Sur la base de l'analyse PC de population, la biodisponibilité absolue était de 0,771, et la vitesse d'absorption de premier ordre (Ka) était de 0,404 (1/jour).
Distribution
Sur la base de l'analyse PC de population, le volume de distribution du compartiment central (Vc) du pertuzumab contenu dans Phesgo chez un patient standard était de 2,77 l.
Sur la base de l'analyse PC de population, le volume de distribution du compartiment central (Vc) du trastuzumab administré par voie sous-cutanée chez un patient standard était de 2,91 l.
Métabolisme
Le métabolisme de Phesgo n'a pas été directement étudié. Les anticorps sont en principe éliminés par catabolisme.
Élimination
Sur la base de l'analyse PC de population, la clairance du pertuzumab contenu dans Phesgo était de 0,163 l/jour et la demi-vie d'élimination (t1/2) était d'environ 24,3 jours.
Sur la base de l'analyse PC de population, la clairance linéaire du trastuzumab administré par voie sous-cutanée était de 0,111 l/jour. Selon des estimations, les concentrations de trastuzumab 7 mois après la dernière dose sont < 1 μg/ml (environ 3% de la Cmin,ss prédite pour la population et élimination complète de 97% environ) chez au moins 95% des patients.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude spécifique n'a été réalisée sur la pharmacocinétique de Phesgo chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude spécifique n'a été réalisée sur la PC de Phesgo chez des patients atteints de troubles de la fonction rénale.
L'analyse PC de population du pertuzumab contenu dans Phesgo et du pertuzumab intraveineux a montré que les troubles de la fonction rénale n'influençaient pas l'exposition au pertuzumab; toutefois, seules des données limitées de patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale ont été incluses dans les analyses PC de population.
Dans une analyse pharmacocinétique de population du trastuzumab sous-cutané et du trastuzumab intraveineux, les troubles de la fonction rénale n'ont eu aucune influence sur le devenir du trastuzumab.
Patients âgés
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de Phesgo chez les patients âgés.
Dans les analyses PC de population du pertuzumab contenu dans Phesgo et du pertuzumab intraveineux, l'âge n'a pas eu d'influence majeure sur la PC du pertuzumab.
Dans les analyses PC de population du trastuzumab sous-cutané et du trastuzumab intraveineux, l'âge n'a eu aucune influence sur le devenir du trastuzumab.
Enfants et adolescents
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de Phesgo chez les patients pédiatriques.