Données précliniques

Aucune étude conventionnelle sur la pharmacologie de sécurité et la toxicité n'a été réalisée avec Phesgo (association de pertuzumab, de trastuzumab et de hyaluronidase humaine). En revanche, des études avec les différentes substances sont disponibles et une étude de biodisponibilité a été réalisée chez le cochon nain.
Pertuzumab
Toxicité en cas d'administration répétée
Le pertuzumab sous-cutané (250 mg/kg/semaine pendant 4 semaines) et le pertuzumab intraveineux (jusqu'à 150 mg/kg une fois par semaine pendant jusqu'à 26 semaines) ont été bien tolérés chez le singe cynomolgus (espèce liant l'anticorps) à l'exception de la survenue de diarrhées. À des doses intraveineuses de pertuzumab de 15 mg/kg et plus, de légères diarrhées intermittentes ont été observées en rapport avec le traitement. Dans un sous-groupe de singes, l'administration à long terme (26 doses hebdomadaires) a provoqué des épisodes de déshydratation liée à une diarrhée qui ont été traités par un apport liquidien intraveineux.
Mutagénicité/Carcinogénicité
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel mutagène et carcinogène du pertuzumab.
Toxicité sur la reproduction
Des études sur la toxicité de reproduction ont été menées chez des singes cynomolgus avec des doses de charge de 30 à 150 mg/kg et des doses d'entretien de 10 à 100 mg/kg pour atteindre des expositions cliniquement significatives. L'administration intraveineuse de pertuzumab à partir du 19e au 50e jour de gestation [GD] (phase de l'organogenèse) s'est révélée embryotoxique et a entraîné une augmentation dose-dépendante des cas de morts embryofœtales entre GD 25 et GD 70. Un retard de développement des reins et des oligoamnios ont été observés à GD 100.
Aucune étude spécifique sur la fertilité n'a été menée chez l'animal pour évaluer l'effet du pertuzumab. Dans des études de toxicité à doses répétées d'une durée allant jusqu'à six mois chez des singes cynomolgus, aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs mâles et femelles n'a été observé.
Trastuzumab
Toxicité en cas d'administration répétée
Le trastuzumab a été bien toléré par des souris (espèce ne liant pas l'anticorps), des lapins (espèce ne liant pas l'anticorps) et des macaques [singes rhésus et singes cynomolgus] (espèce liant l'anticorps) dans des études de toxicité à dose unique (i.v.) et à doses multiples (s.c. et i.v.) d'une durée de 13 semaines (25 mg/kg deux fois par semaine) ou de 26 semaines (25 mg/kg une fois par semaine). Aucun signe de toxicité aiguë ou chronique n'a été observé.
Des concentrations systémiques mesurables de l'enzyme hyaluronidase recombinante humaine (rHuPH20) sont improbables, car elles n'ont été constatées chez aucun patient lors des études cliniques portant sur le trastuzumab administré par voie sous-cutanée.
Mutagénicité/Carcinogénicité
Aucune donnée de mutagénicité n'a été rapportée. Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène du trastuzumab.
Toxicité sur la reproduction
Des études de reproduction réalisées chez des singes cynomolgus avec des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de trastuzumab intraveineux, utilisée chez l'être humain, n'ont montré aucun signe d'atteinte fœtale. Un passage transplacentaire du trastuzumab a été observé pendant la phase de développement fœtal précoce (du 20e au 50e jour de gestation) et tardif (du 120e au 150e jour de gestation). Une étude réalisée chez des singes cynomolgus ayant reçu du 120e au 150e jour de gestation des doses de trastuzumab jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de trastuzumab intraveineux, utilisée chez l'être humain, le trastuzumab a été excrété dans le lait après la mise bas. L'exposition au trastuzumab in utero et la présence de trastuzumab dans le sérum de ces bébés singes n'ont pas été associées à des effets délétères sur la croissance et le développement des jeunes animaux entre la naissance et l'âge d'un mois.
Aucune étude n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer l'influence du trastuzumab sur la fertilité des mâles.
Autres données (toxicité locale)
Le trastuzumab sous-cutané associé à la hyaluronidase humaine a été bien toléré dans une étude sur la toxicité locale chez le lapin (espèce ne liant pas l'anticorps) et dans une étude de toxicité à doses répétées de 13 semaines chez le singe cynomolgus (espèce liant l'anticorps).
Phesgo (pertuzumab/trastuzumab)
Toxicité locale
Dans une étude de biodisponibilité chez le cochon nain, l'observation clinique après une dose sous-cutanée unique de pertuzumab associé à la rHuPH20 et de pertuzumab associé au trastuzumab et à la rHuPH20 n'a montré aucune anomalie.
Autres données (hyaluronidase)
Phesgo contient comme excipient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), une enzyme utilisée pour augmenter la distribution et l'absorption des médicaments co-administrés lors d'une administration par voie sous-cutanée. Des concentrations systémiques mesurables de rHuPH20 sont improbables après administration sous-cutanée locale de Phesgo et n'ont pas été constatées chez les patients lors des études cliniques portant sur Phesgo.
Dans une étude de toxicité de 39 semaines menée chez des singes mâles et femelles ayant atteint la maturité sexuelle, avec aussi bien des critères d'évaluation généraux de la toxicité que des critères d'évaluation spécifiques de la fertilité (analyse du cycle, dosages hormonaux, analyse de sperme et examen histologique des organes reproducteurs), la rHuPH20 a été bien tolérée. Ni la rHuPH20 ni les anticorps anti-rHuPH20, pour lesquels une neutralisation de la hyaluronidase endogène du singe cynomolgus a été démontrée, n'ont un impact sur le sperme, les hormones, la menstruation ou les résultats histologiques des organes reproducteurs.
Dans le cadre d'une autre étude, des singes mâles et femelles ont été immunisés par de la PH20 recombinante de cynomolgus, et des réponses immunitaires significatives sont apparues. Les anticorps ont reconnu autant la PH20 que la hyaluronidase acrosomique des singes. Dans le groupe des singes immunisés par la PH20, une gravidité s'est déclarée chez 8 singes femelles sur 14 et chez 6 singes femelles sur 14 dans le groupe témoin. Aucun lien n'est apparu entre la fertilité et le taux d'anticorps.
Des études réalisées chez le lapin ont examiné les effets des anticorps neutralisants dirigés contre la rHuPH20 et la hyaluronidase endogène sur les paramètres de la reproduction et du développement embryonnaire. Dans le cadre d'évaluations détaillées de la descendance jusqu'à l'âge adulte et des résultats d'accouplement, aucun effet indésirable sur la fertilité mâle ou femelle et sur le développement embryofœtal n'a été observé.
Une étude portant sur le développement embryofœtal menée avec la rHuPH20 chez les souris n'a révélé aucun indice de tératogénicité.
Des études menées avec la rHuPH20 chez des souris ont révélé des réductions du poids fœtal ainsi que des augmentations des taux de résorption. Ces effets sont apparus après une exposition à la rHuPH20 et étaient nettement plus élevés que ceux escomptés chez l'être humain après l'administration sous-cutanée de Phesgo. Une exposition systémique comparable pourrait survenir chez l'être humain si une dose en bolus de Phesgo était administrée par inadvertance.
L'évaluation globale de toutes les études disponibles menées chez l'animal a révélé l'absence d'impact des anticorps anti-rHuPH20 sur la fertilité mâle et femelle ainsi que sur le développement de la descendance.