Pharmacocinétique

Absorption
Après une administration sous-cutanée unique, l'exposition systémique à l'inclisiran a augmenté de façon linéaire et proportionnelle à la dose entre 24 mg et 756 mg. Avec le schéma posologique recommandé de 284 mg, les concentrations plasmatiques ont atteint le niveau maximal environ 4 heures après administration, avec une Cmax moyenne de 509 ng/ml. Les concentrations ont diminué pour atteindre des niveaux indétectables dans les 48 heures suivant l'administration. L'aire moyenne sous la courbe concentration plasmatique-temps de l'administration à l'infini (ASC0inf) a été de 7980 ng*h/ml. Les résultats pharmacocinétiques obtenus après des administrations sous-cutanées multiples d'inclisiran ont été similaires à ceux obtenus après administration d'une dose unique.
Distribution
Sur la base des études in vitro, l'inclisiran est lié à 87% aux protéines plasmatiques aux concentrations plasmatiques cliniques pertinentes. Après administration unique par voie sous-cutanée d'une dose de 284 mg d'inclisiran chez des adultes sains, le volume de distribution apparent est d'environ 500 l. Sur la base de données non cliniques, il a été montré que l'inclisiran est fortement et sélectivement absorbé par le foie, organe cible de la réduction du cholestérol.
Métabolisme
Sur la base des études in vitro, l'inclisiran est métabolisé principalement par des nucléases en nucléotides inactifs plus courts et de longueurs diverses. L'inclisiran n'est pas un substrat des transporteurs de médicaments usuels et, bien qu'aucune étude in vitro n'ait été réalisée, il ne devrait pas être un substrat du cytochrome P450.
Élimination
La demi-vie d'élimination terminale de l'inclisiran est d'environ 9 heures et des administrations multiples n'entraînent pas d'accumulation. Seize pour cent (16%) d'une dose de 284 mg d'inclisiran sont éliminés par les reins.
Linéarité/non-linéarité
Après administration sous-cutanée de doses uniques d'inclisiran comprises entre 24 mg et 756 mg, une augmentation de l'exposition à l'inclisiran presque proportionnelle à la dose a été observée. Aucune accumulation et aucune modification dépendante du temps n'ont été constatées suite à des administrations multiples d'inclisiran par voie sous-cutanée.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Une dissociation a été observée entre les paramètres pharmacocinétiques de l'inclisiran dans le plasma et les effets pharmacodynamiques sur la concentration plasmatique de PCSK9 et de LDL-C. La durée d'action prolongée observée sur PCSK9 et le LDL-C n'est pas corrélée à la demi-vie d'élimination de 9 heures de l'inclisiran dans le plasma. Une réduction maximale de PCSK9 et du LDL-C a été observée à une dose de 284 mg. Des doses plus élevées n'ont pas entraîné un effet plus important.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L'analyse pharmacocinétique de données issues d'une étude spécifique sur l'insuffisance hépatique a montré une augmentation de la Cmax et de l'ASC de l'inclisiran d'un facteur de 1,1 et 1,3 chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh, n = 10), comparativement aux patients présentant une fonction hépatique normale (n = 12). Malgré les expositions plasmatiques à l'inclisiran plus élevées, la réduction du LDL-C chez les patients présentant une fonction hépatique normale et une insuffisance hépatique légère a été similaire.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh, n = 6), la Cmax et l'ASC de l'inclisiran ont été augmentées d'un facteur 2,1 et 2,0; le taux initial de PCSK9 était nettement plus faible et la variation moyenne en pourcentage du taux de LDL-C par rapport à la valeur initiale a été réduite de 40% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, contre une diminution de 52% chez les patients présentant une fonction hépatique normale.
Leqvio n'a pas été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
Troubles de la fonction rénale
L'analyse pharmacocinétique des données issues d'une étude spécifique sur l'insuffisance rénale a montré une augmentation de la Cmax et de l'ASC de l'inclisiran d'un facteur de 2,3, de 2,0 et de 3,3 et d'un facteur de 1,6, de 1,8 et de 2,3 chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, comparativement aux patients présentant une fonction rénale normale. Les variations maximales en pourcentage du taux de LDL-C par rapport à la valeur initiale ont été de 58%, 35%, 53% et 51% respectivement chez les patients présentant une fonction rénale normale et chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
Malgré les expositions plasmatiques transitoires plus élevées sur 24 et 48 heures, la réduction du LDL-C a été similaire dans tous les groupes de fonction rénale.
L'effet d'une insuffisance rénale terminale ou d'une hémodialyse sur la pharmacocinétique de l'inclisiran n'a pas été étudié.
Autres groupes particuliers de patients
Une analyse pharmacodynamique de population a été réalisée sur la base des données de 4328 patients. L'âge, le poids, le sexe, l'origine ethnique et la clairance de la créatinine n'ont pas eu d'effet significatif sur la pharmacodynamique de l'inclisiran.